原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性非化脓性破坏性小胆管炎，血生物化学指标特点是血清碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高，免疫学特点是抗线粒体抗体（AMA）阳性、血清IgM升高，组织学上有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的证据[1]。嗜酸性肉芽肿性血管炎（EGPA）是一种罕见的风湿免疫性疾病，可导致皮肤、肺、肾脏等多器官损害，可造成临床症状的多样化，加大了临床诊断的难度。本文现报道一例国内外少见的PBC合并EGPA的病例，为类似病例提供临床诊断与治疗思路。
病例资料
一、 病史及体格检查
患者男，65岁。因反复皮疹4个月，腹胀1个月，加重1周于2022年6月8日入院。4个月前患者全身出现散在少量皮疹，伴瘙痒，1个月前皮疹加重，伴瘙痒、腹胀、双下肢水肿、咳嗽、咳痰。患者于2022年5月10日至17日在遂宁市中心医院感染科住院，住院期间予头孢他啶抗感染，葡萄糖酸钙、氯雷他定抗过敏，腹腔穿刺引流减轻腹水，输注白蛋白、利尿、抗血小板聚集、减轻尿蛋白等治疗。患者肝硬化原因不明、嗜酸性粒细胞增多，建议完善肝穿刺、骨穿刺、皮肤活组织检查（活检）明确病因，患者拒绝后自动出院。入院前1周患者四肢出现皮疹，伴瘙痒、腹胀、咳嗽、咳痰、气促，咳嗽时伴有腹部隐痛，双下肢水肿，遂再次收入我科。
既往史：2年前确诊“获得性免疫缺陷综合征”，予“富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、依非韦伦、拉米夫定”抗逆转录病毒（ART）治疗。
二、 实验室及辅助检查
血常规：白细胞9.8×109/L，中性粒细胞数6.17×109/L，嗜酸性粒细胞数0.9×109/L，中性粒细胞百分比9.2%，超敏CRP 113.59 mg/L。尿常规：蛋白（++），白细胞（+），隐血（+），24 h尿蛋白定量4.58 g。肝功能：ALT 50 U/L，AST 93 U/L，白蛋白13.6 g/L，GGT 315 U/L，ALP 441 U/L，总胆红素6.3 μmol/L，直接胆红素4.0 μmol/L。肾功能：尿素氮13.95 mmol/L，肌酐158 μmol/L，尿酸674 μmol/L。血脂：胆固醇3.88 mmol/L，甘油三酯1.19 mmol/L，HDL 0.5 mmol/L，LDL 2.13 mmol/L，脂蛋白449 mg/L，LDL/HDL 4.26。甲胎蛋白1.4 ng/mL，铁蛋白1 317 ng/mL，癌抗原125、糖类抗原19-9未见异常。免疫：IgG 44.2 g/L，IgA 5.34 g/L，IgM 2.08 g/L，补体C3 0.66 g/L，补体C4 0.22 g/L，抗核抗体 1∶1 000胞质型，AMA-M2亚型（AMA-M2）68.88 RU/mL，抗中性粒细胞胞质抗体-髓过氧化物酶（++）。CD4细胞数541×106/L，风湿四项（类风湿因子、ESR、CRP、抗链球菌溶血素O）均未见异常，HIV-1抗体阳性，HBsAg、甲型肝炎病毒抗体IgM、戊型肝炎病毒抗体IgM、丙型肝炎抗体、梅毒螺旋体抗体均阴性。
腹水常规：李凡他试验（+），白细胞数260×106/L，单核细胞80%，红细胞数3 000×106/L。腹水生化：白蛋白4.1 g/L，乳酸脱氢酶128 U/L，葡萄糖7.99 mmol/L，腺苷脱氨酶7.8 U/L。血培养、腹水培养、痰培养均未见细菌生长。
胸部CT与2022年5月16日的胸部CT比较：①双肺下叶少许炎症可能，较前新增，双肺散在纤维灶及慢性炎症，双肺肺气肿；②气管及左主支气管内少许痰栓；③双侧胸腔少量积液，较前积液稍减少。上腹部磁共振平扫+增强+磁共振胰胆管成像（图2）：①肝脏强化欠均，延迟期多发小片状、结节状弱强化区，性质待定 ；②肝内少许淋巴瘀滞；③脾稍大?④胆囊炎征象；⑤腹腔少量积液，腹膜似呈小结节样改变；⑥腹腔、腹膜后多发小淋巴结显示；⑦胰腺增强扫描未见明显异常。
肝穿刺病理显示（图3）：肝小叶结构保存，汇管区不同程度扩大，纤维组织增生，少至较多淋巴细胞、少量浆细胞、少许中性粒细胞浸润，局部淋巴细胞聚集，中度纤维化，可见胆小管损伤，部分汇管区与小动脉伴行的小胆管减少或缺失，小动脉未见扩张，门静脉有分支。肝细胞水肿，可见气球样及羽毛样变性肝细胞，少许嗜酸性病变，肝细胞见点状坏死，符合PBC。
骨穿刺涂片：嗜酸性粒细胞增多，浆细胞易见。骨髓活检：骨髓造血细胞增生稍活跃，且嗜酸性粒细胞增多。流式细胞免疫：检测到嗜酸性粒细胞比例略增大。荧光原位杂交技术：康录生物FGFR1阴性。BCR-ABL融合基因p210型、p190型、p230型阴性。骨髓染色体：核型分析结果：46，XY。镜下分析20个中期分裂像，未见克隆数目及结构异常。
三、 诊疗经过
入院后予哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染，反复发热，白细胞、降钙素原升高，升级抗菌素为亚胺培南西司他丁钠（ICS）（2022年6月9日至20日），地塞米松磷酸钠注射液（2022年6月9日开始每日20 mg，每周减量2.5 mg）抗炎，同时予腹腔穿刺引流减轻腹水，补充白蛋白、利尿、抗过敏、护胃、补钙、平喘、止咳祛痰等治疗，停用ART。根据合并皮肤、肺部感染、肾脏等多器官损害达到EGPA诊断标准，肝穿刺活检PBC诊断明确，于2022年6月17日加用熊去氧胆酸胶囊（优思弗，UDCA），经治疗后复查血常规、肝功能变化（图4），患者四肢皮疹明显好转（图1C、D），腹水减少、无双下肢水肿，11日后加用艾考恩丙替，好转后出院。出院后继续口服UDCA、醋酸泼尼松（每周减量1片，直至1片后长期口服）、艾考恩丙替，2022年10月18日至我科门诊随访，复查血常规、肝功能均恢复正常。
讨论
该患者以反复皮疹伴瘙痒为主要表现，大量腹腔积液，肺部感染，肾功能损害，发热，予抗感染治疗后症状明显好转，感染指标恢复正常。入院时患者存在皮肤损害，表现为四肢出现红色皮疹，初起为一小片，逐渐扩大，后中央区域先行消退，皮损呈环形，双足暗红色斑类套袜样改变，同时观察到患者嗜酸性粒细胞增多，当时考虑了ART药物过敏可能性大，立即停用了ART药物，同时予以激素抗炎、抗过敏等治疗，随着治疗皮疹逐渐消退，但嗜酸性粒细胞持续增多，在6月16日复查时达到最高，骨穿及活检结果排除了骨髓原因所致嗜酸性粒细胞增多，肝功能以ALP和GGT高为主，亦在2022年6月16日时达到最高。
根据2022年发布的《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）》，该患者肝功能异常排除了病毒、酒精、药物等因素，肝功能异常以ALP和GGT升高为主，免疫学指标AMA-M2 阳性，上腹部磁共振平扫及增强、磁共振胰胆管成像未见肝内外胆管梗阻，肝脏病理符合PBC表现，符合诊断标准[1]。该患者在2022年6月16日时ALP及GGT升至最高，并出现胆汁淤积，于2022年6月17日加用UDCA，经治疗后复查ALP、GGT明显下降，嗜酸性粒细胞亦随之减少，出院后随访ALP、GGT及嗜酸性粒细胞数均恢复正常。该患者肝脏病理见肝细胞少许嗜酸性病变，嗜酸性粒细胞增多可能与PBC有关。目前关于PBC合并嗜酸性粒细胞增多机制不明，国外学者观察到PBC患者嗜酸性粒细胞增多先于ALP、GGT升高，提示嗜酸性粒细胞增多可能先于肝脏病理发现，这表明嗜酸性粒细胞参与PBC疾病早期过程，而Iwashita等[2]认为PBC患者嗜酸性粒细胞增多可能与IgG4有关。
嗜酸性粒细胞增多可导致患者多器官损害，临床表现以皮肤受累最常见，其次为肺、胃肠道等，少数患者可出现心内膜炎[9]。越来越多的研究表明，嗜酸性粒细胞在自身免疫性疾病中起作用，如在PBC、EGPA中起作用[10]。该患者入院时有咳嗽、喘息等哮喘样症状，胸部CT见双肺散在纤维灶及慢性炎症、双肺气肿，胸腔及腹腔积液，有镜下血尿及蛋白尿，24 h尿蛋白定量4.58 g，皮肤见紫癜、环形皮肤损害，外周血嗜酸性粒细胞计数≥1×109/L，骨髓中嗜酸性粒细胞增多，根据文献[11] ACR/EULAR（2017）分类标准，该患者存在阻塞性气道疾病：+3分；外周血嗜酸性粒细胞计数≥1×109/L：+5分；骨髓中嗜酸性粒细胞增多：+2分；镜下血尿：-1分，总分数=9分即≥5分，可诊断为EGPA。该患者予以激素抗炎治疗后，皮损好转，肾功能、白蛋白、镜下血尿好转，24 h尿蛋白减少，但该患者经过激素治疗后嗜酸性粒细胞持续增多，在2022年6月16日达到最高，于2022年6月17日加用UDCA后嗜酸性粒细胞逐渐减少并恢复正常，考虑嗜酸性粒细胞同时参与了PBC及EGPA的发病过程。
该病例病情复杂，目前关于PBC伴EGPA病例报道少见，故特此报道该病例，对于肝功能损害原因不明，且合并嗜酸性粒细胞增多、肾功能损害、肺部感染，需考虑患者是否存在自身免疫性疾病可能。