近年来，随着生活节奏的加快，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）正向社会中青年人群过渡。2021年美国心脏协会发布的最新版心脏及卒中数据文件显示在全球范围内中青年人群冠心病发病率增加尤为明显[1]。早发冠心病（PCAD）为男性< 55岁、女性< 65岁的冠心病患者[2]。研究显示，我国冠心病的发病年龄较20世纪80年代提前10岁[3]。有PCAD家族史的人往往伴有较重的冠状动脉粥样硬化病变，是未来急性冠状动脉事件的有力预测因子，因此对整个家族带来的伤害及负担很大[4]。
纤维蛋白原（Fib）是一种急性期反应蛋白，除参与前期的炎症反应，还参与后期的血栓形成，促进动脉粥样硬化的进展[5]。血浆白蛋白（ALB）与炎症反应及凝血过程等相关，其降低可刺激脂质和凝血因子的合成增加，促使硬化斑块增大，加速血栓形成[6]。可见，炎症反应时Fib和ALB变化相反，与体内各种炎症刺激因子一起损伤冠状动脉；而纤维蛋白原/白蛋白比值（FAR）作为新型炎症复合物囊括了前两者的特性，其评估PCAD患者冠状动脉病变的价值均优于Fib及ALB。FAR是与冠心病患者冠状动脉病变相关的一种新型炎症标志物，是预测冠状动脉慢血流和PCI术后无复流现象的可靠生物学标志物[7]。FAR随冠状动脉病变的进展而逐渐升高，与已建立的炎症标志物相比，FAR能够更好地反映体内炎症状态及冠状动脉病变程度[8]。FAR与冠心病的发生有一定联系，然而FAR与PCAD的研究少。因此，本研究讨论FAR与PCAD患者冠状动脉病变程度之间的相关性，为PCAD的临床评估提供一定的参考价值。
对象与方法
一、研究对象
回顾性收集2018年1月至 2020年1月因胸痛于我院心内科住院并首次行冠状动脉造影术（CAG）患者261例。纳入标准：在冠状动脉血管的主要分支中，至少要有一分支狭窄程度在50%及以上，并且男< 55岁，女< 65岁；既往无CAG病史；临床资料及既往病史明确。排除标准：明确诊断风湿结缔组织病、血液病、恶性肿瘤疾病、严重营养不良、自身免疫相关性疾病等；肝、肾功能损伤、合并心力衰竭、恶性心律失常等重要器官功能严重损伤的患者；所有患者均签署相关知情同意书。
二、方法
详细记录所有入选患者的性别、年龄、吸烟饮酒史、既往史等基本信息。收集患者在住院24 h以内、行CAG术前的空腹静脉血，检测生化、凝血功能等实验室相关数据；计算FAR值[Fib（g/L）与ALB（g/L）的比值乘以100%]。通过股动脉或桡动脉行CAG术，收集CAG结果，记录病变血管数量及病变血管狭窄程度，并计算Gensini评分（GS）。采用GS评估冠状动脉病变程度，冠状动脉狭窄程度≤25%计1分，26%~50%计2分，51%~75%计4分，76%~90%计8分，91%~99%计16分，100%计32分。病变部位系数：左主干×5；左前降支：近段×2.5、中段×1.5、远段×1、第一对角支×1、第二对角支×0.5；回旋支：近段×2.5、中段×1、钝缘支×1、后降支×1、后侧支×0.5；右冠状动脉：近段×1、远段×1、后降支×1。相应积分数与系数相乘后求和为GS。根据GS将PCAD患者分为低GS组（≤21分，49例），中GS组（22~29分，46例），高GS组（> 30分，46例）。
三、统计学处理
采用SPSS 23.0进行统计分析，采用MedCalc 20.0和GraphPad Prism 8.0软件绘制统计图。正态分布的计量资料以表示，偏态分布的资料以M（QL，QU）表示；若计量资料满足正态性和方差齐性，两组比较采用独立样本t检验，若不满足两组间比较采用独立样本秩和检验；计数资料用频率和构成比表示，组间比较采用χ 2检验；PCAD患者GS评分与Fib、ALB、FAR水平相关性分析采用Spearman秩相关分析，Fib、ALB、FAR在低、中、高GS组间比较采用Kruskal Wallis H检验；将冠状动脉病变狭窄程度作为因变量，分别将Fib、ALB、FAR水平作为自变量，采用单因素和多因素二元Logistic回归和有序Logistic回归来分析Fib、ALB、FAR与冠状动脉病变狭窄程度的相关性；进一步采用受试者操作特征（ROC）曲线分析来比较Fib、ALB、FAR对PCAD患者冠状动脉病变狭窄程度的预测能力，P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、Fib、ALB、FAR水平与PCAD的相关性分析
共纳入PCAD患者141例，男98例、女43例，年龄（48.50±6.68）岁。非冠心病组120例，男59例、女61例，年龄（48.02±6.41）岁。PCAD组与非冠心病组年龄、肌酐、ALT、AST水平比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。PCAD组男性、吸烟比例、高血压比例、糖尿病比例均高于非冠心病组（P均< 0.05）。PCAD组总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、Fib、FAR水平均高于非冠心病组（P均< 0.05），非冠心病组HDL-C、ALB水平高于PCAD组（P均< 0.05）。见表1。
表1 非冠心病组和PCAD组一般资料比较 |
| 项 目 | 非冠心病组（120例） | PCAD组（141例） | t/χ2/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄/岁 | 48.02±6.41 | 48.50±6.68 | -0.589 | 0.556 |
| 男性/例（%） | 59（49） | 96（68） | 9.620 | 0.002 |
| 吸烟/例（%） | 41（34） | 80（57） | 13.281 | <0.001 |
| 高血压/例（%） | 35（29） | 69（49） | 10.571 | 0.001 |
| 糖尿病/例（%） | 5（4） | 45（32） | 32.230 | <0.001 |
| 肌酐/（μmol/L） | 67.72±1.62 | 71.04±1.51 | -1.500 | 0.135 |
| 总胆固醇/（mmol/L） | 3.97（3.44，4.63） | 4.23（3.64，5.13） | -2.206 | 0.027 |
| 甘油三酯/（mmol/L） | 1.50（1.01，2.51） | 1.76（1.33，2.36） | -2.299 | 0.021 |
| LDL-C/（mmol/L） | 2.65（2.16，3.06） | 2.91（2.31，3.65） | -2.621 | 0.009 |
| HDL-C/（mmol/L） | 1.16（0.92，1.36） | 0.91（0.76，1.10） | -5.734 | <0.001 |
| ALT/（U/L） | 21.85（19.00，26.70） | 24.50（17.02，35.49） | -1.592 | 0.111 |
| AST/（U/L） | 21.07（15.93，31.5） | 22.18（16.80，30.09） | -0.899 | 0.369 |
| Fib/（g/L） | 3.30（2.73，3.96） | 4.15（3.61，4.50） | -7.888 | <0.001 |
| ALB/（g/L） | 48.06（44.73，53.18） | 39.70（29.7，45.93） | -8.811 | <0.001 |
| FAR | 7.06（5.79，7.77） | 9.74（8.46，14.82） | -12.050 | <0.001 |
二、冠状动脉病变不同狭窄程度患者基线资料和生化指标比较
低GS组、中GS组、高GS组的年龄、性别、吸烟比例、高血压比例比较差异均无统计学意义（P均> 0.05），3组糖尿病比例比较差异有统计学意义（P < 0.05）。3组肌酐、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、ALT、AST水平比较差异无统计学意义（P > 0.05），而3组LDL-C水平比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
表2 冠状动脉病变不同狭窄程度患者基线资料和生化指标比较 |
| 项 目 | 低GS组（49例） | 中GS组（46例） | 高GS组（46例） | F/χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄/岁 | 48.65±7.67 | 48.78±4.98 | 48.04±7.14 | 0.160 | 0.853 |
| 男性/例（%） | 30（61） | 33（72） | 33（72） | 1.627 | 0.443 |
| 吸烟/例（%） | 23（47） | 27（59） | 30（65） | 3.336 | 0.189 |
| 高血压/例（%） | 22（45） | 20（44） | 27（59） | 2.621 | 0.270 |
| 糖尿病/例（%） | 14（29） | 9（20） | 22（48） | 8.840 | 0.012 |
| 肌酐/（μmol/L） | 70.98±20.03 | 71.31±16.51 | 70.83±17.36 | 0.008 | 0.992 |
| 总胆固醇/（mmol/L） | 4.57（3.79，5.14） | 4.12（3.49，4.92） | 3.99（3.60，5.37） | 0.472 | 0.790 |
| 甘油三酯/（mmol/L） | 1.69（1.32，2.31） | 1.75（1.32，2.74） | 1.85（1.37，2.45） | 0.593 | 0.744 |
| LDL-C/（mmol/L） | 2.6（2.07，3.25） | 2.84（2.18，3.75） | 3.06（2.68，3.78） | 13.142 | 0.001 |
| HDL-C/（mmol/L） | 0.95（0.82，1.17） | 0.96（0.73，1.11） | 0.87（0.75，1.04） | 1.235 | 0.539 |
| ALT/（U/L） | 23.50（17.08，32.43） | 22.19（16.49，32.96） | 30.58（17.71，40.82） | 0.955 | 0.620 |
| AST/（U/L） | 22.50（16.60，28.82） | 21.45（17.08，29.80） | 23.75（16.80，37.25） | 2.139 | 0.343 |
三、Fib、ALB、FAR水平与PCAD患者GS的相关性分析
表3 冠状动脉病变不同狭窄程度患者Fib、ALB、FAR的比较[M（QL，QU）] |
| 项 目 | 低GS组（49例） | 中GS组（46例） | 高GS组（46例） | H值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| Fib/（g/L） | 4.11（3.61，4.24） | 3.69（3.34，4.41） | 4.45（4.29，5.63） | 33.183 | <0.001 |
| ALB/（g/L） | 46.40（44.18，50.35） | 39.75（33.78，43.2） | 28.46（25.49，31.89） | 88.855 | <0.001 |
| FAR | 8.61（8.00，9.14） | 9.83（8.45，12.14） | 16.43（14.84，17.84） | 98.954 | <0.001 |
四、Fib、ALB、FAR水平与冠状动脉病变狭窄程度的相关性分析
Logistic回归分析结果显示，Fib、ALB、FAR水平均与冠状动脉病变狭窄程度相关（P < 0.05），其中Fib水平和FAR的增高是冠状动脉病变狭窄程度增高的危险因素（OR > 1），ALB水平的增高是冠状动脉病变狭窄程度增高的保护因素（OR < 1）。见表4。
表4 Fib、ALB、FAR水平与冠状动脉病变狭窄程度的相关性分析 |
| 项 目 | Model 1 | Model 2 | |||
|---|---|---|---|---|---|
| OR（95%CI） | P值 | OR（95%CI） | P值 | ||
| Fib/（g/L） | 3.161（1.970~5.078） | <0.001 | 2.881（1.761~4.711） | 0.001 | |
| ALB/（g/L） | 0.745（0.694~0.799） | <0.001 | 0.743（0.691~0.800） | <0.001 | |
| FAR | 3.357（2.347~4.807） | <0.001 | 3.397（2.342~4.928） | <0.001 | |
注：Model1中不校正任何因素；Model2中校正糖尿病、LDL-C等单因素分析有统计学意义的指标。 |
五、Fib、ALB、FAR水平对PCAD冠状动脉病变狭窄程度的预测能力
讨论
冠状动脉粥样硬化改变可能在15岁，甚至更早就可以开始[9]。青春期和成年早期是预防动脉粥样硬化的最佳阶段，但较好的评估这一阶段人群患冠心病风险的相关工具并不多[10]。PCAD患者具有发病隐匿，病程短，胸痛症状不典型，多以单支病变（尤其是左前降支）为主，侧支循环差，起病急骤，主要以ACS起病、易导致严重不良后果等特点[11]。对我国喀什地区冠心病患者群开展的相关研究结果提示，喀什地区女性冠心病患者在65岁前发病较为常见[12]。有研究提出年轻人患冠心病的风险似乎在亚洲人群中较为常见，不仅如此，PCAD患者在治疗费用、生活质量及预后情况等方面均比非PCAD患者更为严重，给患者家庭及社会带来了极大的负担[13]。
Fib作为凝血因子Ⅰ，在血栓形成及粥样硬化斑块发生等方面具有重要意义，它与内皮细胞结合导致血管活性介质的释放，并通过PCSK9通路促进LDL在内皮细胞下沉积，增加内皮细胞通透性，促进LDL和载脂蛋白A的聚集等，最终导致动脉粥样硬化斑块的不稳定性及易损伤[14]。血浆ALB降低不仅使氧自由基清除被抑制，还可以通过增加Fib的表达而导致红细胞聚集性增强，引发血液流变学改变，从而损伤内皮细胞，导致冠心病的发生[15]。Fib、ALB在冠状动脉粥样硬化病变发生、发展中有一定的临床价值[16]。本研究发现，Fib水平在PCAD组明显高于非冠心病组，Fib与GS评分呈正相关，而ALB水平与PCAD患者GS评分呈负相关，提示Fib水平越高，ALB水平越低则冠状动脉狭窄程度越严重，可以推测高水平的Fib及低水平的ALB参与了PCAD患者的病情演变，检测Fib及ALB水平在评估冠状动脉病变严重程度等方面具有一定的价值。
新型标志物FAR可以从炎症和血流动力学两个方面预测疾病的情况，能更好地为冠心病的临床诊断提供参考价值[17]。王同等[18]研究发现与传统心血管危险因素相似，FAR与冠心病的发生、发展与病变严重程度之间有一定的相关性。FAR预测冠状动脉病变严重程度的价值均高于Fib、ALB及LDL，值得关注的是FAR在中青年患者中的预测价值均高于血脂及血脂相关衍生物[19]。本研究发现，FAR水平在PCAD组明显高于非冠心病组，并随着GS的升高FAR水平也会增加，FAR水平与GS呈正相关，并且相关性强于Fib及ALB，FAR水平越高则冠状动脉狭窄程度越严重，GS评分越高，其结果与李玲[8]、杨旭[20]研究结果一致，提示检测FAR水平有利于PCAD患者血管病变严重程度的评估，在PCAD患者危险分层方面可能有一定的临床价值。我们绘制ROC曲线结果提示，FAR预测冠状动脉重度病变的临界值、AUC、灵敏度、特异度等均明显大于Fib和ALB，表明FAR能更好地预测PCAD患者冠状动脉病变的严重程度，这与李玲[8]、云春艳[19]的研究结论尚一致。有学者把研究对象分为ACS组和慢性冠状动脉疾病组，发现前者FAR水平及Gensini评分均高于后者[20]。而如前所述，PCAD患者多以ACS发病，说明在PCAD患者中检测FAR有一定的意义。
综上所述，FAR与PCAD患者冠状动脉病变严重程度及GS评分之间存在相关性，在研究PCAD发生、发展及评估冠状动脉病变严重程度方面具有一定的临床价值，而临床工作中FAR便于检测，是一种比较经济、高效、安全的生物标志物，容易被PCAD人群接受，在初步评估PCAD患者的炎症负荷状态、斑块特征和冠状动脉病变程度等方面更加灵敏且可靠，在临床工作中有利于快速判别病情，并及时给予干预，对于改善PCAD患者预后具有很大潜力。而本研究样本来源较局限，样本量较少，为单中心回顾性研究，期待行更多的大样本，多中心，前瞻性研究探讨FAR与PCAD之间的关系。