容量超负荷是晚期慢性肾脏病（CKD）患者发生高血压、动脉硬化、左心室肥厚、心力衰竭甚至死亡的主要因素之一[1⇓⇓-4]。及早识别并纠正容量超负荷可能有助于改善患者的临床结局。但在当前的日常临床工作中，仍缺少能够准确、简便地进行容量评估的工具[1,3 -4]。多项研究表明，肺部超声能准确评估血管外肺水，综合反映不同容量负荷和心功能水平所产生的肺循环状况，或可更好地指导容量评估及预测患者预后[3-4]。该检查使用常规超声检查仪器即可完成，具有操作简便、低成本、无辐射、易随访等多项优点。对于透析人群，肺部超声诊断的血管外肺水过多（肺淤血）已被证实为患者生活质量下降、心血管事件和死亡高发的独立预测因素。但对于透析前的晚期CKD患者，肺部超声的应用价值尚未见报道。因此，本研究将肺部超声应用于评估透析前晚期CKD患者的血管外肺水，探讨不同程度的血管外肺水对该人群进入肾脏替代治疗、发生心血管事件及死亡等临床预后的影响。
对象与方法
一、研究对象
设定α=0.05，β=0.10。参考文献[3-4]的数据设计病例分配进A组（中重度肺淤血组）和B组（无或轻度肺淤血组）的比例为：0.40/（1-0.40）=0.67。研究选择3个终点（全因死亡、心血管事件、开始肾脏替代治疗）中发病率最高的心血管事件作为计算样本量的依据，根据本中心既往的数据估算无明显容量超负荷患者的透析前CKD 4~5期患者发生心血管事件的比例为15%，参考血液透析人群的文献，设定OR=3。使用PASS软件估计研究样本量约为250例。前瞻性纳入2018年7月至2019年12月在本院肾内科诊断CKD 4~5期且未接受肾脏替代治疗、病情相对稳定、年龄不低于18岁的患者237例。CKD 4~5期定义为间隔3个月以上的最近2次eGFR（采用CKD-EPI公式计算）的均值低于30 mL/（min·1.73 m2）[5]。排除标准：①拟进入研究时怀疑存在急性肾损伤；②既往接受肾脏替代治疗；③肺间质纤维化、COPD、肺栓塞、肺切除、胸廓畸形或肥胖；④近1个月内发生急性心脑血管事件；⑤因恶性肿瘤需要或正在接受治疗；⑥急性或慢性感染；⑦孕妇；⑧其他预期生存时间极短、依从性差等估计难以完成随访者。本研究经医院伦理委员会审批通过[批件号：2018-科研（018）号]。所有患者均知晓本研究并签署知情同意书。
二、方法
1. 基线资料收集
对于入选患者均在入组时收集其一般资料及临床资料[如年龄、性别、吸烟、BMI、血压、残余尿量、糖尿病史、心血管疾病史、纽约心脏协会（NYHA）分级等]、实验室检查结果（如血红蛋白、血生化、CRP、同型半胱氨酸、甲状旁腺素等）及影像学检查结果[心脏彩色多普勒超声（彩超）、肺部超声]。肺部超声检查采用2012年肺部超声国际指南推荐的“28点扫描技术”。按肺部超声检查结果将患者分为无或轻度肺淤血组（B线数目< 15）及中重度肺淤血组（B线数目≥15）。
2. 治疗方案
2组患者均在门诊接受CKD一体化治疗，包括优质低蛋白饮食、避免使用肾毒性药物、控制血压、纠正贫血及甲状旁腺功能亢进等。主管医师根据患者临床表现及常规检查结果确定治疗方案及容量状态，其不能获知患者肺部超声的检查结果以避免影响治疗方案。
3. 随访
随访时间截至2020年12月31日，每3个月至少随访一次。以门诊随访为主，辅以电话、短信、微信等方式。终止随访的标准：①患者无法遵从研究方案或要求退出研究；②发生主要终点事件；③失访，包括失去联系、无回应或转至其他机构治疗；④到达随访截止日期。记录与评价终止随访的原因。
三、观察指标
包括以下3个终点：①全因死亡；②心血管事件（新发的AMI或心绞痛、急性脑卒中、外周动脉疾病、充血性心力衰竭相关的住院、恶性心律失常、心源性猝死）；③开始肾脏替代治疗（进入维持性透析或接受肾移植）。
四、统计学处理
使用SPSS 22.0进行统计分析。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ 2检验。先比较2组不同程度肺淤血患者基线指标的差异，其后应用Kaplan-Meier生存分析和Cox回归模型分析比较2组患者临床预后的差异。单因素分析中P < 0.10的变量纳入多因素Cox回归模型分析中。α=0.05。
结果
一、CKD 4~5期患者的纳入及随访情况
纳入的237例CKD 4~5期患者中，无或轻度肺淤血组159例（67.1%），中重度肺淤血组78例（32.9%）。所有患者平均随访14.4（7.4，24.5）个月。其中，97例（40.9%）患者诊断糖尿病肾病，81例（34.2%）患者既往有心脑血管疾病。研究期间，有5例（2.1%）患者失访。中重度肺淤血组有1例（1.3%）患者失访，而无或轻度肺淤血组有4例（2.5%）患者失访。
二、2组不同程度肺淤血患者的基线指标比较
表1 两组不同程度肺淤血患者基线指标的比较 |
| 项 目 | 无或轻度肺淤血组（159例） | 中或重度肺淤血组（78例） | t/χ 2/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄/岁 | 58.1±12.8 | 59.8±11.4 | -1.000 | 0.318 |
| 男性/例（%） | 87（54.7） | 44（56.4） | 0.061 | 0.805 |
| 吸烟/例（%） | 48（30.2） | 26 （33.3） | 0.241 | 0.624 |
| 糖尿病肾病/例（%） | 62（39.0） | 35（44.9） | 0.748 | 0.387 |
| 心脑血管疾病史/例（%） | 44（27.7） | 37（47.4） | 9.085 | 0.003 |
| BMI/（kg/m2） | 22.2±3.2 | 22.0±2.9 | 0.532 | 0.595 |
| 心率/（次/分） | 80±6 | 81±5 | -0.832 | 0.406 |
| 收缩压/mmHga | 142±14 | 142±11 | -0.114 | 0.910 |
| 尿蛋白定量/（g/d） | 1.9（0.7，3.8） | 2.0（1.1，4.9） | 1.460 | 0.144 |
| 基线肾小球滤过率/[mL/（min·1.73 m2）] | 17.0（8.9，23.8） | 14.3（9.6，19.2） | -1.841 | 0.066 |
| 血红蛋白/（g/L） | 99±22 | 97±20 | 0.878 | 0.381 |
| 血白蛋白/（g/L） | 34.6±6.1 | 33.9±6.6 | 0.826 | 0.409 |
| LDL-C/（mmol/L） | 3.27±1.23 | 3.36±1.38 | -0.511 | 0.610 |
| 血尿酸/（mmol/L） | 495（414，595） | 478（407，591） | -0.528 | 0.597 |
| 同型半胱氨酸/（mmol/L） | 16.8（13.7，24.3） | 18.9（14.9，25.3） | 0.860 | 0.390 |
| 血钙磷乘积/（mmol2/L2） | 3.61±0.76 | 3.61±0.98 | -0.552 | 0.581 |
| 甲状旁腺素/（ng/L） | 100（59，171） | 98（53，188） | -0.242 | 0.809 |
| CRP/（mg/L） | 3.5（2.2，7.6） | 3.8（2.2，7.6） | 0.046 | 0.963 |
| 左心室射血分数/% | 66±6 | 63±9 | -2.071 | 0.038 |
| E/Ab | 0.73（0.63，0.86） | 0.71（0.57，0.85） | -1.357 | 0.175 |
| 降压药种类 | 2（1，2） | 2（1，3） | 1.485 | 0.137 |
| 使用ACEI/ARB/例（%） | 22（13.8） | 9（11.5） | 0.243 | 0.622 |
| 使用β受体阻滞剂/例（%） | 65（40.9） | 34（43.6） | 0.158 | 0.691 |
注：a1 mmHg=0.133kPa；b组织多普勒测定的舒张早期二尖瓣最大血流速度与舒张晚期二尖瓣最大血流速度的比值。 |
三、2组不同程度肺淤血患者的临床结局比较
随访期间， 22例（9.3%）患者死亡，115例（48.5%）患者进入肾脏替代治疗，84例（35.4%）患者发生心血管事件。死亡患者的死因中，最常见为心脑血管事件（13/22，59.1%），其次为感染（2/22，9.1%），其余患者死因不详（7/22，31.8%）。心血管事件的最常见类型是因心力衰竭住院（60/84，71.4%）。与无或轻度肺淤血组相比，中重度肺淤血组患者发生死亡、心血管事件以及进入肾脏替代治疗的风险升高（P均< 0.05）。见图1。
四、CKD 4~5期且未接受肾脏替代治疗患者临床结局的影响因素分析
1. 全因死亡
对于全因死亡终点，单因素Cox回归分析显示中重度肺淤血组的风险高于无或轻度肺淤血组[HR 3.600（1.541~8.407），P = 0.003]。将单因素分析中P < 0.10的变量纳入多因素Cox回归分析中，结果显示肺淤血程度、血白蛋白及矫正血钙磷乘积是CKD 4~5期患者发生全因死亡的独立影响因素（P均< 0.05）。见图2。
2. 肾脏替代治疗
在肾脏替代治疗方面，单因素Cox回归分析显示中重度肺淤血组的风险高于无或轻度肺淤血组[HR 2.000（1.378~2.904），P < 0.001]，而多因素Cox回归分析结果显示肺淤血程度、24 h尿蛋白定量、基线肾功能、血白蛋白、收缩压及LDL-C是CKD 4~5期且未接受肾脏替代治疗患者新进入肾脏替代治疗的独立影响因素（P均< 0.05）。见图3。
3. 新发心血管事件
讨论
除高血压、糖尿病、血脂代谢紊乱等传统的危险因素之外，非传统的危险因素如容量超负荷，也被认为是CKD人群发生心血管事件、死亡等不良临床结局的独立危险因素[1,4 -5]。血管外肺水即肺间质的含水量，与肺毛细血管楔压密切相关，后者不仅反映决定肺部液体外渗的驱动力，也反映左心室充盈压力，是指导容量管理的血流动力学参数的“金标准”。已有临床研究证实，与心导管插入术后采用热稀释法测量的肺毛细血管楔压相比，肺部超声可为血管外肺水含量提供可靠估计[3]。因此，应用肺部超声测定CKD患者的血管外肺水，以此评估该人群的容量负荷，从而预测其临床预后及指导临床干预，成为近年研究的热点之一。然而，既往研究关注的主要是维持性透析人群[1⇓⇓-4]。Tsai等（2015年）应用生物电阻抗分析作为检查手段的研究率先报道，在透析前的CKD 4~5期患者，约50%已存在容量超负荷。
本研究显示，透析前晚期CKD患者肺部超声诊断的中重度肺淤血发生率为32.9%，稍低于既往研究报道的腹膜透析人群（47%）与血液透析人群（24%~63%）的发病率，但由于研究人群、检查时机、检查异质性等因素的影响，尚不足以下确定性的结论[3]。尽管如此，本研究仍表明，在晚期CKD人群，即使其尚未进入透析，中重度肺淤血（容量超负荷）已较为常见。本研究的基线特征分析显示，与无或轻度肺淤血组相比，中重度肺淤血组患者既往有心血管疾病的比例更高、射血分数更低，提示后一组患者可能更多合并左心功能不全。
单因素分析及进一步的多因素Cox回归分析均显示，肺部超声检查诊断的中重度肺淤血是晚期CKD患者发生死亡、心血管事件以及进入肾脏替代治疗的独立预测因素。这初步验证了肺部超声对该人群容量评估及预后分层的价值。上述结果与透析人群的研究结果类似。Saad等[7]在81例血液透析患者的队列研究中发现，透析后的重度或极重度肺淤血（B线> 60）是心血管事件及死亡的独立预测因素（HR分别为7.98、2.98）。
在血液透析人群中，已有研究探讨以肺部超声指导患者容量干预的有效性。新近一项纳入393例血液透析患者的国际性、多中心随机对照研究（LUST研究）发现，在主要复合终点（全因死亡、非致死性心肌梗死或失代偿性心力衰竭）以及心血管事件方面，以肺部超声指导容量控制的试验组和常规治疗组之间比较差异并无统计学意义。但是，试验组达到血管外肺水靶目标（B线< 15）的比例更高，失代偿性心力衰竭复发和心血管事件风险下降[8]。此外，在LUST研究的数项子研究中发现，肺部超声有助于客观地评估干体重、降低血压及脉搏波传导速度、改善心房容积和左心室舒张功能[9⇓-11]。由于LUST研究在试验前的样本估计中高估了干预措施的效应量，而且实际纳入患者数目只达到样本估计数目的77%，因此，尚不能完全否定以肺部超声指导CKD患者容量干预的策略。未来需要开展更大样本量的研究，在血液透析、腹膜透析乃至未进入透析的CKD人群中，进一步评价肺部超声指导的容量控制策略是否能够改善心血管事件及死亡等临床结局。
本研究存在一些不足。第一，单中心研究加上偏小的样本量，降低了研究人群的代表性。第二，本研究以患者基线时的容量状况（肺淤血程度）作为患者分组的依据，但患者的容量状况实际上是动态变化的，这可能导致对暴露因素的评估存在误差。理想的情况是，对容量超负荷的程度以及其存在的时长（整个研究过程或是研究中的某段时间）同时进行连续性的测量，这样得到一个容量超负荷的暴露量，再以此暴露量进行患者的分组将会更为科学。但目前尚缺乏如此完美的检测手段，这也是国内外许多有关容量超负荷的队列研究的共同“痛点”。第三，肺部超声检查本身存在不足，仅能对肺淤血行定性或半定量评估，尚无定量评估方法，而且能检测肺淤血的存在而提示血容量过多，无法诊断血容量不足。
综上所述，在尚未进入透析的晚期CKD人群，中重度肺淤血（容量超负荷）已较为常见。肺部超声诊断的中重度肺淤血是未透析的晚期CKD患者发生死亡、心血管事件以及进入肾脏替代治疗的独立预测因素。这初步验证了肺部超声有助于该人群的容量评估及预后分层。尚有待开展更多的深入研究（如大样本的随机对照研究、与生物电阻抗分析等其他容量评估工具的比较等）来评估肺部超声在指导早期诊断与干预该人群容量超负荷的价值。