幽门螺杆菌（Hp）是一种革兰阴性微需氧菌，菌体细长弯曲呈S形、弧形或螺旋形，是目前已知能在胃黏膜长期定植生长的细菌。早在1983年，Hp就由澳大利亚医生Barry和Robin首次从人体胃黏膜成功分离培养出来。经过多年的研究，已经表明，世界上大约一半的人有Hp感染，而且从流行病学来看，发展中国家的Hp感染率高于发达国家。一项荟萃分析指出，不同地区Hp的流行率有很大的差异，其中西藏（66.4%）、贵州（60.5%）和甘肃（57.2%）的流行率相对较高，主要来自西南和西北地区，这可能与较低的经济生活水平、不健康的生活习惯和不良的环境因素有关[1]。大多数情况下，Hp在儿童时期感染，在成年后表现出症状，而且Hp感染率随年龄增长而增加。然而，绝大多数感染人群也可不出现与Hp感染相关的症状，持续存在于人的整个生命周期[2-3]。Hp感染是慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关的淋巴样组织淋巴瘤和胃癌的主要病因，且在1994年，Hp被WHO列为一类致癌原。而且在早期的研究中，也已经检测出了Hp的毒力基因，其中，细胞毒素相关基因A（CagA）作为Hp的毒力基因之一，在Hp的致病机制中发挥着重要作用，尤其是谷氨酸-脯氨酸-异亮氨酸-酪氨酸-丙氨酸组成的重复序列（EPIYA基序）。下面本文就EPIYA基序与Hp感染相关胃病的关系作一简要综述。
一、EPIYA基序的概述
多项研究表明，EPIYA基序类型的分布在地理上各不相同，几乎所有CagA阳性菌株都存在有EPIYA-A、EPIYA-B，而EPIYA-C主要存在于欧洲、非洲、美洲、澳大利亚等西方国家的Hp菌株中，故EPIYA-C被称为西方型，EPIYA-D主要存在于中国、韩国、日本等东亚国家的Hp菌株中，故EPIYA-D被称为东亚型。
二、EPIYA基序的致病机制
研究表明CagA通过诱导细胞核和线粒体中的DNA损伤增加，并使同源重组修复受损从而促进胃癌的发生，而且Hp与癌前病变的DNA损伤标志物呈正相关，与关键的同源重组修复蛋白呈负相关，这可能与特定的CagA EPIYA基序有关[8]。Wang等[9]研究表明，EPIYA-D与SHP2的SH2结构域的结合亲和力强于EPIYA-C，因此，东亚型EPIYA基序比西方型EPIYA基序更具致病性，能诱发更多的细胞损伤。SHIP2是一种含SH2结构域的磷脂酰肌醇5´-磷酸酶，是一种迄今未发现的CagA结合宿主蛋白。与SHP2类似，SHIP2通过SH2结构域以酪氨酸磷酸化依赖的方式与西方CagA特异的EPIYA-C或东亚CagA特异的EPIYA-D结合。然而，与SHP2的情况相反，SHIP2与EPIYA-C的结合比与EPIYA-D的结合更强。而且该研究还发现，最初递送的CagA与SHIP2相互作用，从而通过改变膜磷脂酰肌醇成分加强Hp与宿主细胞的附着，这增强了随后递送的CagA与SHP2的结合，从而解除其调控[10]。
三、EPIYA基序与疾病的关系
研究表明，韩国Hp临床分离株可以具有西方型EPIYA基序，EPIYA-C数量的动态变化在东亚Hp多样性中发挥重要作用[15]。在哥伦比亚的一项研究中，Hp分离株都含有西方型EPIYA基序，主要是EPIYA-ABC和多个EPIYA-C重复序列，EPIYA-ABCC和EPIYA-ABCCC在52%的感染人群中存在，表明感染CagA阳性Hp菌株具有较高的潜在毒力，并且这些菌株可能与胃癌发病有关[16]。在蒙古的一项研究发现，西方型EPIYA基序在蒙古族胃炎患者中占主导地位，而且除了检测出最常见的EPIYA-ABC和EPIYA-ABCC外，还首次检测到两种EPIYA-A富集亚型，即EPIYA-AAABC和EPIYA-AAAAB，其在Hp感染中对机体的毒性可能较低[17]。
在一项伊朗的荟萃分析中，评估了1 762例患者的数据，确定了所有EPIYA基序与胃肠道疾病之间的潜在相关性，经统计分析，伊朗人群中EPIYA-ABC、-ABCC、-AB和-ABCCC的出现频率分别为80.18%、22.81%、5.52%和2.76%，未检测到EPIYA-ABD，其中，EPIYA-ABCCC的存在与胃癌呈正相关[18]。而Khaledi等[19]研究结果显示，EPIYA基序与其患病率和临床症状没有显著相关性，但EPIYA-ABC的存在与胃肠道疾病的类型有部分关联，其中在胃炎中EPIYA-ABC更常见。在一项毛里塔尼亚的研究，研究人员在30.3%的患者中发现了最常见的西方型EPIYA-ABC，而且菌株中CagA的存在与更严重的炎症反应有关，其中，轻度炎症病例中有19%呈CagA阳性，而中度或重度炎症病例中有40.6%呈CagA阳性[20]。
四、小结与展望
Hp与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等胃肠道疾病息息相关。研究发现，CagA在其易位和酪氨酸磷酸化后，扰乱了细胞信号通路，改变了细胞蛋白的功能，因此，CagA介导的细胞蛋白活性改变抑制了细胞的凋亡并诱导了细胞的增殖[25]。一般来说，Hp感染会引起胃的慢性炎症反应，导致进行性黏膜损伤，最终，胃黏膜转化为化生和不典型增生的上皮细胞，从而导致胃癌。根据目前研究来看，慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等与EPIYA-C的数量或EPIYA-D的存在有关，然而，由于地域、文化的差异，关于EPIYA基序与Hp感染相关胃病的关系尚不十分明确，确切机制仍有待进一步阐明。因此，深入了解Hp EPIYA基序的致病机制对于慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等胃肠道疾病的治疗及预防至关重要。未来仍有必要进一步深入研究它们之间的关系。