滤泡性淋巴瘤（FL）是一种常见的惰性B细胞淋巴瘤，可原发或继发累及胃肠道等结外部位。FL占原发性胃肠道非霍奇金淋巴瘤的1%~4%，其中累及十二指肠的FL已被公认为一种独特的疾病实体，即原发性肠道滤泡性淋巴瘤（D-FL） [1]。D-FL通常表现为惰性，大多数 D-FL 患者无特异性临床表现，一般于体检的过程中偶然发现，给临床医生的诊断带来极大的挑战。本文报道3例D-FL的诊治经过，旨在为提高 D-FL 诊疗水平提供借鉴和参考。
病例资料
病例1 患者女，49岁，2019年6月20日于本院常规体检，主诉无明显不适，体格检查无殊。否认高血压、糖尿病等其他病史。血常规、血生化、肿瘤标志物等实验室检查均未见明显异常。腹部CT平扫示胃窦部胃壁稍增厚，肝囊肿，胰头部脂肪浸润。B超未见体表及腹腔深部淋巴结肿大。结肠镜示结肠黏膜未见异常。胃镜示十二指肠降段黏膜散在息肉样增生，表面粗糙，色灰白，病变分布于十二指肠乳头周围，占肠腔周径1/2~2/3（图1A）；病灶黏膜病理：十二指肠乳头周围淋巴组织增生，黏膜内多个淋巴滤泡结构（图1B）。免疫组化：肿瘤细胞CD20（+），CD10（+），Bcl-2（+），Bcl-6（+），CD3（-），CD5（-），Ki-67（+，5%~10%），CD21 FDC（+）。结合HE染色及免疫表型诊断为D-FL（1级）。患者因无任何临床症状拒绝治疗，鉴于D-FL属于惰性淋巴瘤，预后较好，建议患者定期胃镜检查观察。2021年4月外院复查胃镜示十二指肠降部乳头处黏膜粗糙（图1C），该处组织病理为十二指肠降部黏膜慢性炎伴息肉状增生。确诊D-FL 4年，电话随访至截稿日患者主诉无不适感，虽未采取相关治疗，但疾病无进展迹象。
病例2 患者男，62岁，2022年1月12日因“健康体检”就诊于本院，患者无任何临床症状，体格检查无特殊。既往史：有高血压病史30年余，否认糖尿病、淋巴瘤等病史。实验室检查未见明显异常。胃镜示十二指肠未见黏膜病变（图2A）；结肠镜示横结肠见数枚大小约0.3 cm×0.2 cm息肉样增生（图2B）；乙状结肠见1枚大小约1.5 cm×1.5 cm黏膜下隆起，有蒂，表面光滑，色红；结肠上述2个病灶区予以组织活检。活检病理结果：（横结肠）息肉伴淋巴组织增生活跃（图2C）；（乙状结肠）管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变。横结肠活检组织免疫组化表型：肿瘤组织CD20（+），Bcl-2（+），Bcl-6（+），Pax-5（+），CD10（+），CD21（FDC+），CD79a（+），CD3（-），CD5（-），Ki-67（+，约10%），Cyclin D1（-），LMO2（+）；初步诊断为D-FL。病理切片经多家上级医院会诊，诊断结果一致，确诊为D-FL（1级）。患者因无明显临床症状拒绝进一步治疗，遂建议患者观察随访。电话随访1年，患者未行任何药物治疗，病情无进展。
病例3 患者女，42岁，2017年12月6日因“健康体检”就诊于本院，行胃镜检查示十二指肠降部黏膜浅表性改变（图3A），当时未取活检。患者当时主诉无明显不适。2022年3月因“上腹部不适2周”于本院就诊。体格检查无殊。否认高血压、糖尿病、淋巴瘤等病史。总胆固醇>6.40 mmol/L，余实验室检查未见明显异常；胃镜示十二指肠降部见黏膜颗粒状改变（图3B），病灶处病理结果：FL（I级）（图3C）；免疫组化标记结果：肿瘤细胞CD20（+），CD10（+），Bcl-2（生发中心+），Bcl-6（+），Ki-67（+，5%~15%），CD21（肿瘤性滤泡边缘+），LMO2（+），CD3（-）。结肠镜显示结肠多发息肉，病理结果示增生性息肉。右侧髂后上棘行骨髓穿刺活检，组织送检结果：流式细胞免疫表型、TCR基因重排、Ig基因重排、骨髓组织学均未见明显异常；PET/CT：全身氟代脱氧葡萄糖代谢未见异常增高；结合HE染色及免疫表型并排除系统性淋巴瘤累及十二指肠，确诊为D-FL（1级）。排除禁忌后于2022年4月起予R2方案化学治疗，具体为：“奥妥珠单抗针1 g，d1，来那度胺5 mg，d1~5”，每次奥妥珠单抗治疗后均有畏寒低热，3 d后可消退。电话随访患者至截稿日，目前化学治疗方案同前，主诉有时感上腹部不适，伴夜间盗汗，感乏力，其余无明显不适。
讨论
FL比较罕见，常发生于中老年人，据文献报道日本患者发病时中位年龄65岁，中国患者发病年龄较日本年轻，男女发生率无明显差异[4-5]。D-FL特征是小肠黏膜限制性受损，无肠外表现，很少引起临床症状，多数患者因健康体检行内镜检查期间意外发现病变，这些与多数国内外文献报道符合[4-5]。内镜表现典型，为单发或多发结节或颗粒状病变，多发性病变相对常见，本组3例均为多发。D-FL的好发部位是十二指肠降部，也可累及胃、十二指肠其他部位、空肠、回肠、结肠及直肠，如病例2为D-FL仅累及结肠，同时发现乙状结肠腺瘤，因D-FL累及结肠少见，若内镜医生认识不足，易被误认为是腺瘤型息肉予以切除。此外，Giotis等[6]在直肠微小息肉中发现D-FL，因此他们建议内镜医生如果没有足够经验都应将微小息肉行组织病理学检查，避免漏诊。
D-FL作为FL的特殊亚型，确诊D-FL首先要借助组织病理诊断及免疫组化分析确立FL的诊断，再排除系统性 FL 累及胃肠道所致病变。经我院多学科会诊讨论后认为，本组3例均镜下表现为肠黏膜内多个淋巴滤泡结构，滤泡生发中心扩大，套区萎缩变薄，滤泡主要由中心细胞样小淋巴细胞构成，可见少量散在的中心母细胞，分级相当于经典型FL1级。滤泡树突细胞网呈环状包绕滤泡，中央部分区域缺失；免疫表型显示肿瘤细胞表达CD20、CD10、Bcl-6、Bcl-2，不表达CD3、CD5、CD43、Cyclin D1，Ki-67阳性指数低，约5%~15%，部分患者显示肿瘤细胞表达Pax-5、LMO2。在形态学和免疫表型上D-FL与经典型低级别FL（系统性FL）无明显差异，而经典型低级别FL浸润更广泛，常伴有全身淋巴结肿大，内镜下多显示腔外压迫性病变[7]。本组3例均符合D-FL 的诊断标准，均可排除是系统性FL累及肠道病变。
FL的组织病理学上可分为1级、2级、3级（3A和3B），3B级属于侵袭性淋巴瘤。D-FL多为FL1~2级，生物学行为惰性，大部分病例预后良好，甚至部分可自愈，但少数可进展为组织学3A 级、系统性淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等，进展后予以积极治疗仍可达到缓解的疗效[8]。D-FL的治疗方法包括随诊观察、放疗、利妥昔单抗治疗、R-CHOP方案化学治疗以及其他的治疗方案，组织学分级为1~2级的D-FL目前认为以随访观察为主[9]。Mori等[10]研究发现D-FL患者中，接受治疗后的3 年无进展生存率与观察随访的3年无进展生存率基本一致。Yuda等[11]报道Ki-67阳性指数≥10%是影响FL患者随诊观察结束时间的重要因素，本组病例3的Ki-67阳性指数为5%~15%，且有上腹部不适症状，最终选择奥妥珠单抗联合来那度胺治疗。Saburi等[4]报道23例D-FL中有2例患者发生组织学改变进展成弥漫大B细胞淋巴瘤，一例患者21个月后进展，R-THP-COP治疗后部分缓解，另一例患者8.3年后进展累及到骨髓，使用免疫制剂及生物制剂治疗无果后采取同种异体外周血干细胞移植，最终获得完全缓解。Saito等[9] 曾报道5例治疗干预后随访超过10年的D-FL，其中两例为累及骨髓的晚期D-FL患者，5例患者均接受利妥昔单抗治疗，2例患者联合了放疗，最终均获得完全缓解，但是在随访过程中有3例患者出现了复发，一例经治疗后再次完全缓解，一例病变自然消失，另一例患者在第一次完全缓解13年后全身广泛复发，活检结果显示，FL 病变转化为弥漫大 B 细胞淋巴瘤，尽管患者接受了多种化学治疗，但仍于4年后去世。以上鉴于D-FL总体预后较好，对于早期无症状D-FL患者，随诊观察是最佳治疗策略，应避免过度治疗所带来的不良反应，当观察到疾病进展或出现症状时再行进一步治疗，但对于晚期D-FL患者，尽管治疗后可达完全缓解，仍需要长期随访，因为可能出现致命性的复发。
综上所述，因D-FL较为罕见，内镜医师及病理医师可能因认识不足而致漏诊。病理科医师应对富淋巴组织的病理组织提高警惕，通过HE染色结合免疫表型能明确诊断。目前早期的无症状D-FL（1~2级）患者，建议随访为主，如出现不适症状或疾病进展时再治疗。