COPD为常见慢性病，近年来发病率呈上升趋势，位于死亡原因第四位[1]。由于COPD患者活动受限、感染、缺氧、激素应用等因素致血管内皮损伤、血液淤滞及高凝状态，使静脉血栓发生率明显升高，尤以下肢深静脉血栓（DVT）为甚，且成为肺栓塞的主要原因。临床通过下肢血管彩超检查诊断下肢DVT，但超声不能预测下肢DVT形成风险的多寡，故引入实验室检测指标筛查该类高危COPD患者具有重要意义。凝血功能试验及血常规常用于出凝血疾病的检查，但仅能监测凝血的起始阶段及反映血小板数量，无法有效预测患者血栓形成或出血风险并指导治疗。血栓弹力图（TEG）是一种从血小板聚集、凝血、纤维蛋白溶解等整个动态过程来监测凝血过程的分析仪，其中R值反映凝血因子的功能，K值及α角反映纤维蛋白原的功能和水平，MA值主要反映血小板的数量和功能，也受纤维蛋白原的影响，结合TEG各参数及图形，可以指导抗栓治疗的启动时间及治疗方式[2-3]。本研究目的是分析COPD患者的TEG各参数，明确COPD患者血凝状态，确定TEG参数在COPD下肢DVT形成高危患者中的截断点，筛查出血栓形成的高危患者，预测下肢DVT形成高危患者抗栓治疗的启动时间及指导抗栓治疗方式，减少血栓事件的发生。
对象与方法
一、研究对象
本研究内容是探讨TEG中的R值、K值、α角和MA值四个参数（x）与血栓形成（y）的相关性，其中y是二分类变量。根据Logistic回归分析样本量确定的经验方法，其中一个可用的经验准则是样本量为自变量个数的10~15倍。本研究为4个自变量，故样本量要求60例或以上。选择2020年1月至2023年6月我院重症医学科与呼吸科收治、符合人民卫生出版社第九版《内科学》诊断标准的COPD患者。排除标准：年龄>80岁或<40岁；肝肾功能不全者；妊娠期患者；合并恶性肿瘤、免疫系统疾病、出血性疾病、全身感染性疾病者；既往有静脉血栓形成者；近2周有使用抗凝药物、抗血小板药物或溶栓药物者；近2周严重外伤及重大手术者。本研究经医院伦理委员会批准（批件号：MEC-SL-2021-011），并征得患者或其授权家属知情同意并签署知情同意书。
二、方法
1. 分组
本研究共纳入70例患者，经入院后48 h内下肢静脉彩色多普勒超声（彩超）检查，确诊合并下肢DVT形成的COPD患者35例（观察组），未提示下肢DVT形成的COPD患者35例（对照组）。
2. 检测指标
2组患者均在入院时由专人采全血，快速取血，穿刺部位避开注射区，采血后注入含有3.7%枸橼酸钠的真空抗凝管中，快速送检，检测前将全血放置于室温下至少15 min，检测前混匀血样，采用浙江盛域医疗技术有限公司 TCA-6000型TEG仪。患者均于48 h内由专人使用Vivid 多普勒彩超下完成血管彩超检查，探头频率8~10 Hz。收集患者TEG检测结果以及下肢血管彩超结果。另收集2组患者的一般临床资料[年龄、性别、吸烟情况、基础疾病及糖皮质激素（激素）使用情况]、血常规、血气分析及凝血5项结果。
三、统计学处理
采用SPSS 23.0及MedCalc 20.1.0处理数据。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；分类变量采用频数和百分比描述，组间比较采用χ 2检验。采用二元Logistic回归模型分析TEG与COPD患者下肢DVT形成的相关性。利用受试者操作特征（ROC）曲线确定变量或综合变量的截断点。ROC曲线下面积（AUC）的比较采用Delong检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、观察组与对照组COPD患者的一般指标及TEG结果比较
2组COPD患者的年龄、性别构成、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、使用激素、每日吸烟量、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原 （FIB）、白细胞计数、血小板计数、pH值、PaO2及PaCO2比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。观察组中卧床时间≥3 d者比例高于对照组（P < 0.05）；TEG结果中，观察组R值及K值短于对照组（P < 0.05）；观察组α角及MA值大于对照组（P < 0.05）。见表1。
表1 观察组与对照组COPD患者的一般指标及TEG结果比较 |
| 项 目 | 观察组（35例） | 对照组（35例） | t/χ 2/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄/岁 | 69.20±5.59 | 70.91±5.61 | 1.280 | 0.205 |
| 性别/例（%） | 0.078 | 0.780 | ||
| 男 | 26（74.3） | 27（77.1） | ||
| 女 | 9（25.7） | 8（22.9） | ||
| 有高血压史/例（%） | 15（42.9） | 17（48.6） | 0.230 | 0.631 |
| 有糖尿病史/例（%） | 9（25.7） | 10（28.6） | 0.072 | 0.788 |
| 有高脂血症病史/例（%） | 23（65.7） | 21（60） | 0.245 | 0.621 |
| 有使用激素/例（%） | 17（48.6） | 11（31.4） | 2.143 | 0.143 |
| 卧床时间≥3 d/例（%） | 16（45.7） | 5（14.3） | 8.231 | 0.004 |
| 每日吸烟量/支 | 17.97±10.86 | 16.74±10.00 | -0.492 | 0.624 |
| APTT/s | 34.06±3.54 | 35.33±4.11 | 1.389 | 0.169 |
| PT/s | 13.37±1.35 | 13.51±1.53 | 0.422 | 0.674 |
| FIB/（g/L） | 3.83±0.58 | 3.82±0.57 | -0.068 | 0.946 |
| 白细胞计数/（×109/L） | 9.06±4.15 | 9.36±4.29 | 0.300 | 0.765 |
| 血小板计数/（×109/L） | 208.63±61.53 | 209.80±62.14 | 0.079 | 0.937 |
| pH值 | 7.35±0.06 | 7.34±0.07 | -0.679 | 0.499 |
| PaO2/mmHg | 68.71±5.78 | 68.09±5.31 | -0.474 | 0.637 |
| PaCO2/mmHg | 50.80±13.02 | 48.83±13.43 | -0.624 | 0.535 |
| R值/min | 5.40（5.00，5.80） | 6.20（5.60，7.10） | 4.136 | <0.001 |
| K值/min | 1.75±0.73 | 2.56±0.90 | 4.120 | <0.001 |
| α角/° | 66.80±8.05 | 61.14±7.47 | -3.050 | 0.003 |
| MA值/mm | 65.86±7.54 | 60.97±8.73 | -2.507 | 0.015 |
二、TEG各参数与COPD患者下肢DVT形成的相关性分析
对TEG各参数进行共线性诊断，结果提示R值（VIF = 1.173）、K值（VIF = 1.175）、α角（VIF =1.135）、MA值（VIF = 1.161），VIF均< 5，TEG各参数不存在共线性；二元Logistic回归分析TEG各参数与COPD下肢DVT形成的相关性，结果显示R值（OR = 0.31，P = 0.010）、K值（OR = 0.29，P =0.015）、α角（OR = 1.09，P = 0.045）与COPD患者下肢DVT形成有关（P < 0.05），而MA值与COPD患者下肢DVT形成无关（P > 0.05）。见表2。
表2 二元Logistic回归分析对TEG参数的筛选 |
| 指 标 | β值 | SE | Wald χ 2值 | OR值 | OR 95%CI | P值 | 共线性诊断 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 容差 | VIF | |||||||
| R值 | -1.16 | 0.45 | 6.58 | 0.31 | 0.13~0.76 | 0.010 | 0.852 | 1.173 |
| K值 | -1.24 | 0.51 | 5.95 | 0.29 | 0.11~0.78 | 0.015 | 0.851 | 1.175 |
| α角 | 0.09 | 0.04 | 4.00 | 1.09 | 1.00~1.19 | 0.045 | 0.881 | 1.135 |
| MA值 | 0.04 | 0.04 | 0.77 | 1.04 | 0.96~1.13 | 0.380 | 0.861 | 1.161 |
三、ROC曲线分析TEG参数预测COPD患者下肢DVT形成的价值
表3 TEG参数的ROC 曲线分析 |
| 指 标 | 约登指数 | 灵敏度 | 特异度 | AUC | AUC 95%CI | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| R值 | 0.486 | 0.771 | 0.714 | 0.787 | 0.679~0.895 | <0.001 |
| K值 | 0.457 | 0.857 | 0.600 | 0.758 | 0.646~0.870 | 0.010 |
| α角 | 0.343 | 0.600 | 0.743 | 0.689 | 0.565~0.812 | 0.007 |
| MA值 | 0.257 | 0.486 | 0.771 | 0.660 | 0.533~0.787 | 0.021 |
| 四者联合预测值 | 0.743 | 0.943 | 0.800 | 0.882 | 0.796~0.969 | <0.001 |
讨论
在大多数国家，近6%成年人患有COPD，占所有慢性呼吸系统疾病约60%，社会经济负担巨大[4-5]。在中国40岁或以上的人群中，COPD患病率估计为13.7%[6]。COPD患者血栓栓塞风险增加的机制复杂，该类患者的缺氧可使血小板具有高反应性，增强组织因子的合成和纤溶酶原激活抑制剂-1（PAI-1）活化，也可减少FIB的清除，使促红细胞生成素的产生、血细胞比容以及血小板的量性均发生异常改变，诱导细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的表达增加血液黏度，进一步增加血栓的形成率[7⇓⇓-10]。COPD急性加重（AECOPD）常发生在呼吸道感染后，多种炎症介质、细胞因子、炎性细胞和抗体增多，增加血液黏度，且CRP、IFN-γ、IL-1等炎症因子高表达，影响血液凝固[7]。
国内有研究者发现，COPD患者合并DVT的发生率较高，既往静脉血栓病史、卧床时间≥3 d、D-二聚体升高是COPD合并DVT的危险因素[11]。有研究表明，在印度北部，肺栓塞是部分患者（14%）发生AECOPD的原因，不明原因的AECOPD患者发生肺栓塞的风险增加[12]。与其他住院人群相比，PE的患病率为5.7%~6.0%，PE可能是患者发生AECOPD或症状加重的诱因[13]。同时AECOPD也可作为PE的危险因素存在[14]。国外有研究证实33%的COPD和PE患者检出DVT，对于呼吸道症状恶化的COPD，考虑PE的同时，也应考虑DVT[15]。与肺活量测定结果正常患者相比，COPD Ⅲ/Ⅳ期患者发生继发性静脉血栓栓塞（VTE）的风险是前者两倍（危险比2.05）[16]。肺栓塞栓子最常见的来源是下肢DVT，因而寻找能预测COPD患者群体下肢DVT形成的、易获取的临床指标显得极其重要。
TEG由德国的Harter于1948年发明，是一种通过高灵敏度悬挂线描述血液凝固过程的分析仪，可以获得血凝块形成及纤溶相关指数的图标，能够动态监测整个凝血及纤溶过程，临床上可运用于血栓性疾病。有研究证实，TEG血栓最大振幅值增大可能是老年急性脑梗死患者病死的影响因素（OR > 1，P < 0.05），各时点TEG血栓最大振幅预测病死的AUC均> 0.85，具有较高的预测价值，其中入院6 h的AUC最高，故TEG血栓最大振幅在预测急性脑梗死患者病死中具有较高的效能，可通过TEG动态监测并据此及时调整治疗方案，以改善患者预后、降低病死率[17]。另有研究者分析TEG对颅脑操作后创伤性凝血病的早期诊断与预后评价的临床效果，证实TEG可有效识别颅脑损伤后患者不同时间的凝血功能，指导临床采用针对性救治措施，具有较高的临床应用价值[18]。
本研究根据COPD患者下肢静脉彩超的结果是否合并DVT形成分为观察组及对照组，分别对两组进行TEG检测，结果显示观察组的R值及K值短于对照组，观察组的α角及MA值大于对照组，这一结果表明COPD合并下肢DVT形成的患者凝血因子活性、纤维蛋白原功能及血小板功能增强。COPD患者慢性缺氧、炎症和二氧化碳潴留，引起继发性红细胞增多，血液黏度增加，且内皮细胞的破坏和功能紊乱，活化的炎症细胞释放出大量的炎症介质和炎症因子，不仅加重气道炎症，而且激活内源性和外源性凝血系统，增加凝血因子的活性及促进血小板功能、加快血小板的聚集，进而促进血栓的形成[19⇓-21]。另本研究通过Logistic回归分析探讨TEG各参数与COPD患者下肢DVT形成的相关性，结果显示R值、K值、α角与COPD患者下肢DVT形成有关，而MA值与COPD患者下肢DVT形成无关，说明凝血因子的活性及纤维蛋白原功能的增强可作为COPD患者下肢DVT形成的预测因素。在稳定期COPD患者中，较高的D-二聚体水平被确定为较高病死率的预测因子，而抗凝血酶Ⅲ复合物水平较高与COPD患者加重风险增加相关[22]。故临床上可启用抗凝治疗来预防COPD患者下肢DVT形成。通过ROC曲线分析TEG参数，明确R值、K值及α角对COPD患者下肢DVT形成均有预测价值，且四者联合预测COPD患者下肢DVT形成的灵敏度及特异度更高，其AUC为0.882（95%CI 0.796~0.969），诊断阈值0.436，灵敏度为94.3%，特异度为80%，故建议在四者联合的预测概率>0.436时启用抗凝治疗。
COPD患者凝血因子活性、纤维蛋白原功能及血小板功能增强，但凝血因子活性、纤维蛋白功能是COPD患者下肢DVT形成的独立危险因素，故选择抗凝方式预防下肢DVT形成。综上所述，启动抗凝的时间为R值、K值、α角及MA值联合预测概率>0.436时可能为较好的时机，但本研究基于相对小样本量获得结论，存在一定局限性，尚需扩大样本量继续验证研究结论。