一、 H型高血压概念的由来
同时，遗传因素也是影响Hcy代谢的关键，Hcy代谢过程中相关酶的基因突变均不同程度影响Hcy水平。Hcy代谢关键酶亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因677位点C到T的变化可导致MTHFR耐热特性的下降，从而导致与CC基因型人群相比，TT型Hcy水平升高25%左右[5]。
国内外流行病学研究及相关荟萃分析显示：Hcy每升高5 µmol/L，缺血性心脏病风险升高约33%；脑卒中风险增加约59％，而Hcy每降低3 µmol/L，两者风险分别降低约11%~16％和9%~24％[6-7]；中国人群前瞻性研究中血清中Hcy浓度>9.47 μmol/L者心脑血管事件风险增加2.3倍，血清中Hcy浓度>11.84 μmol/L者死亡风险增加2.4倍[8]，均证明HHcy与心脑血管疾病尤其是脑卒中的发生呈正相关。因此，Hcy被誉为“21世纪的胆固醇”，是心脑血管疾病尤其是脑卒中新的独立危险因素。基础研究亦证实，Hcy可以通过多种途径包括损害内皮细胞、引起氧化应激、改变脂质代谢及促进血栓形成等作用于心脑血管疾病发生发展的多个环节[9⇓⇓-12]。
二、H型高血压的诊断和治疗
一般人群有效且安全的叶酸补充量是0.4~1.0 mg/d[20]。一项荟萃分析纳入25项随机对照临床研究[19]，考察不同剂量的叶酸以及合用维生素B12和维生素B6对血Hcy水平的影响，叶酸剂量为0.2、0.4、0.8、2.0和5.0 mg/d时，Hcy水平分别下降13%、20%、23%、23%和25%。同时加服维生素B12仅可使Hcy进一步下降7%，而加服维生素B6对降低Hcy无进一步作用[21]。我国学者设计和实施的迄今世界上最大规模的针对脑卒中一级预防的随机双盲研究（CSPPT）纳入20 702例高血压患者，随机分配至单纯降压和降压合并补充叶酸（0.8 mg/d）组，随访达4.5年，与仅降压组相比，降压联合补充叶酸使脑卒中发病降低了21%，并未增加不良事件风险，从而确证对我国高血压患者补充叶酸预防脑卒中的防治策略安全、有效[22]。随后的多项国际大型荟萃研究纳入并验证了CSPPT的研究结果，也即在叶酸缺乏的地区补充叶酸可有效预防脑卒中。因此，共识对于高血压患者不论无或有心脑血管病均推荐服用含有0.8 mg叶酸的固定复方制剂降压药物；如果固定复方制剂使用后血压不能达标，可以联合使用其他种类降压药物，直至血压达标[2]。
三、H型高血压人群脑卒中的精准防治体系
随着人类基因组及近期多组学研究的普遍开展，精准化或者个体化的理念也逐渐深入临床实践。CSPPT研究在证明补充叶酸有效性的基础上，还证实不同人群补充叶酸预防脑卒中的效果并不相同，在H型高血压患者中可下降23%，尤其在合并MTHFR 677TT基因型或低叶酸的高血压人群中，脑卒中风险可分别下降28%和39%[22]。
基于CSPPT数据的后续深入分析进一步发现，补充叶酸预防脑卒中的效果受许多因素的影响，主要包含：①基于Hcy、叶酸和MTHFR 677TT基因型三项关键指标的精准治疗，CC/CT基因型高血压患者基线Hcy水平越高和（或）叶酸水平越低，脑卒中风险也越高，相应的叶酸治疗获益越大，Hcy水平最高组（血清中Hcy浓度≥13.5 mol/L）在降压基础上补充叶酸可使脑卒中风险降低27%；而TT基因型高血压患者由于存在基因缺陷，反而是在叶酸较充足的Hcy水平最低组（血清中Hcy浓度<12.8 mol/L）疗效最好，脑卒中风险降低达56%，提示TT基因型高血压患者需要更高水平的叶酸来达到最大获益[23]。② 基于血小板计数的精准治疗，降压基础上补充叶酸可降低血小板四等分最低组高血压患者58%首发脑卒中风险；进一步合并血清中Hcy浓度≥15 µmol/L后脑卒中风险下降最多，可达73%[24]。③ 基于传统危险因素的精准治疗，降压基础上补充叶酸较单纯降压的获益在胆固醇水平较高（血清总胆固醇浓度≥5.18 mmol/L）人群中更明显，可以降低31%脑卒中风险[25]；而在高血糖人群中，可以降低34%脑卒中风险[26]；吸烟状况也可以影响补充叶酸降低脑卒中风险的效果，对于不吸烟患者，获益体现在低叶酸人群；而吸烟伴有基线高叶酸者获益更大[27]。基于上述研究，我国学者建立了补充叶酸的精准治疗理论体系，对于H型高血压患者同样适用，有助于发现成本获益比更高的人群，提高防治效率。
四、H型高血压的最新研究成果
随着H型高血压概念的提出，越来越多的国内外研究聚焦于H型高血压，探讨其与早期靶器官损害和心血管疾病之间的关系，为理解H型高血压风险的相关机制提供了有价值的线索。
多项横断面研究发现，H型高血压与多种靶器官损害和脑血管病相关。应用超声造影半定量测量斑块内新生血管形成情况来评估斑块不稳定程度，结果显示H型高血压与斑块增强程度独立相关[28]。持续3个月以上的冠状动脉完全闭塞、视网膜血管异常包括视网膜动脉变细和动静脉直径比值下降也被发现与H型高血压密切相关[29-30]。还有研究探讨H型高血压和脑小血管病的关系，H型高血压患者其脑小血管病患病风险显著增加，并且H型高血压与各种类型脑小血管病如微出血、白质高信号和外周血管间隙严重程度有关，高血压和HHcy协同增加脑小血管病总负担[31]。多个人群队列研究的相关证据也显示H型高血压与脑血管病之间存在相关性，基于2 330名受试者2年随访发现，H型高血压是无症状颅外动脉狭窄的独立危险因素，证明H型高血压在颅外动脉早期病变发展中的重要性，支持其可作为颈动脉粥样硬化的潜在治疗靶点[32]。
机制方面，He等[33]在哈萨克族H型高血压患者中发现，血清miR-21、miR-29和miR-199与H型高血压有关，可作为生物标志物为H 型高血压的潜在发病机制提供线索。 Liang等[34]探讨了MTHFR基因rs1801133突变和转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）与H型高血压的关系，通路分析显示，rs1801133的T等位基因可通过下调叶酸水平和上调Hcy水平抑制PPAR-γ的表达，从而增加高血压和HHcy的风险。高Hcy伴随血小板活化增强，然而其潜在机制尚不清楚，血小板是源自巨核细胞的无核细胞质碎片，是血栓性疾病的关键角色。近期Lei等[35]首先在CSPPT人群数据中发现高血小板与高Hcy呈正相关，进一步在小鼠和斑马鱼中证实高Hcy促进血小板生成，并证实Hcy通过增强GH-PI3K-AKT轴促进巨核细胞分化，而褪黑素可以阻断上述过程，为HHcy增加血栓形成风险的机制提供了新的见解。
五、小结
H型高血压并不是一种新的高血压类型，而是强调高血压合并HHcy的状态，是基于我国不同于欧美人群的营养和遗传特征提出的重要理念，是我国脑卒中防治的重要关键。有效防治H型高血压，主要是从管理高血压和HHcy两方面入手，同时应根据Hcy和叶酸水平，必要时结合MTHFR C677T基因型进行具体评估，进行精准防治，提高防治效率，有效降低高血压人群远期心脑血管疾病尤其是脑卒中风险。同时，关于H型高血压的具体机制还需要深入开展相关基础和临床研究，进一步拓展和补充H型高血压相关理论。