抽动障碍是一种在儿童中常见的神经发育障碍性疾病。抽动障碍发病原因复杂，遗传、免疫、环境及心理等多种因素参与其中。目前国内3~16岁儿童抽动障碍患病率约为6.1%，男童患病率约为女童的2倍[1]。抽动障碍最主要的特征是不自主、突然、快速、刻板的肌肉收缩[2]。根据临床表现及病程分为3种亚型：短暂性抽动障碍、慢性抽动障碍及图雷特综合征。该病常常会共患其他疾病，如强迫症、注意力缺陷障碍及抑郁症等。抽动障碍和共患的其他疾病给患者的身心健康带来巨大影响，严重降低他们的生活质量。目前治疗抽动障碍的方法有行为疗法和药物治疗。药物能减轻抽动症状，如硫必利（多巴胺受体2阻滞剂）、阿立哌唑（多巴胺能和5-羟色胺能受体部分激动剂）；新兴治疗方法有无创神经调节和深部脑刺激[3]。
铁是人体中含量最多的微量元素，是血红素蛋白及非血红素含铁酶的合成原料。因其具有氧化还原性，参与了人体内许多细胞水平的生物活动，如线粒体呼吸、能量产生、DNA合成和细胞增殖等[4]。铁储备功能下降除了会影响血液系统，还会对心血管系统、消化系统、免疫系统及神经系统等产生负面影响[5]。铁对神经系统的发育有重要意义。线粒体利用铁合成血红素和铁硫簇，以参与神经元代谢、髓鞘形成、神经递质合成及运输等基本的神经活动。在缺铁条件下，铁掺入含铁酶和血红素蛋白过程会被限制，另外还会影响少突胶质细胞的成熟、髓磷脂的合成而使髓鞘生成减少[6-7]。以上神经代谢和髓鞘生成过程障碍是发生神经精神障碍性疾病的不良基础。研究表明铁缺乏与抽动障碍关系密切[8⇓⇓⇓-12]。现就铁缺乏与抽动障碍关系的研究进展予以综述。
一、铁缺乏与抽动障碍
目前与铁代谢异常有明确关系的疾病有不宁腿综合征（RLS）[17]。RLS是一种与睡眠相关的感觉运动障碍性疾病，其特征是在休息期间出现移动冲动，休息时加剧，通常发生在傍晚或夜间，移动以后这种冲动会消失或改善[18]。RLS的发病机制为大脑区域缺铁（黑质、红核、脑脊液）及皮层下大脑区域多巴胺的神经传递紊乱[17]。RLS与抽动障碍关系密切。Lesperance等[18]进行的一项研究显示，在患有图雷特综合征或慢性抽动的144例患者中，部分患者及其父母存在RLS；在个别图雷特综合征患者中，发生抽动和强迫行为之前可能会出现类似于RLS的冲动或感觉。目前铁剂治疗是RLS的一线治疗方案，对改善RLS患者的症状有显著疗效[19]，因此学者们开始关注抽动障碍患者铁的营养状况。
近年国内一项大型研究显示1 694例5~12岁抽动障碍患儿血清铁蛋白的平均水平远低于健康对照儿童[（35.43±20.64）μg/L和（71.66±51.99）μg/L]，且抽动障碍组的低血清铁蛋白发生率（<15 μg/L）高于健康对照组（11.04%和8.61%），比较差异有统计学意义[9]。王育民等[10]的研究结果与上述研究结果相似，并且提出抽动障碍的严重程度评分与血清铁、铁蛋白的水平呈负相关。但Landau等[20]提出了相反意见，他们认为抽动障碍患者（58例）的血清铁蛋白水平高于健康对照者（36例）。抽动障碍患者不仅血清铁水平下降，脑铁含量也下降。Gorman等[21]探究了抽动障碍患者外周铁蛋白水平与局部脑体积的关系，发现抽动障碍患者外周血清铁蛋白水平下降，且伴有铁含量丰富的大脑区域体积缩小，如壳核、感觉运动皮质、颞中皮质和膝下皮质。Kanaan等[11]对28例图雷特综合征患者和26例正常对照者进行了定量磁化率图检测（可替代脑铁含量检测的影像学检查），确定了患者队列黑质、丘脑底核、纹状体、齿状核、苍白球等区域脑铁含量减少，且纹状体的铁含量与抽动障碍严重程度有关。
铁在大脑发育初期发挥着关键作用，处在快速发育时期的婴幼儿又是铁缺乏的高危人群，如果长期处于铁缺乏或铁不足状态，神经系统将受到严重影响，因此并不能排除铁缺乏或铁不足是抽动障碍的重要高危因素之一。
二、铁缺乏影响抽动障碍发生发展的机制
1.铁缺乏导致多巴胺代谢异常
2.铁缺乏导致大脑发育异常
生命早期缺铁严重会影响大脑发育，从而导致运动、认知和情感行为的长期异常，这些异常即使在后期补充铁也不一定能被逆转。Unger等[26]进行的一项动物研究显示，围产期膳食缺铁的大鼠会出现特定发育里程碑异常，如睁眼延迟、耳朵发育延迟和运动活动减少等。Nelissen等[27]进行的初生仔猪缺铁研究表明，缺铁仔猪海马区可塑性受损、大脑白质区域减少，甚至出现了不可逆转的认知障碍。Nishikura等[28]对断奶期大鼠进行铁限制后再补充铁剂至成年期，发现这些大鼠的伏隔核中络丝蛋白表达下调（代表突触可塑性改变）、中脑腹侧及伏隔核的多巴胺水平紊乱，大鼠表现为长期多动。Felt等[29]发现，在成年期，围产期缺铁大鼠与健康对照大鼠的行为有明显差异，围产期缺铁大鼠存在持续的感觉运动缺陷，如触须诱发的前肢放置延迟、贴纸去除时间较长、梳理链不完善（表明黑质纹状体多巴胺受损），在新环境中更加犹豫（表明海马区受损），空间水迷宫实验的表现较对照大鼠差（表明海马或新皮质系统不完整）。Pino等[30]的研究显示，母亲围产期存在缺铁性贫血的新生儿较母亲围产期铁储备充足的新生儿在海马形态和脑源性神经营养因子方面有显著差异，在出生3~5 d时，缺铁母亲娩出的新生儿海马体积减小，且伴有血清脑源性神经营养因子水平降低，这些与贫血严重程度呈负相关。另一项研究显示在婴儿时期有过铁缺乏的成人，在执行功能相关的网络连通性方面与早期无缺铁的健康对照者存在显著差异，表现出与控制抑制相关的大脑区域（包括内侧颞叶）的连接强度较低，默认模式网络整合受损（表明注意力和警觉性下降），以及后脑区域的连接增强[31]。发育时缺铁性贫血与粗大运动和适应性发展之间存在负相关，且与青春期内化、外化及社会问题增加相关，如社交障碍、焦虑、注意力缺陷多动症、创伤后应激障碍、攻击性行为、对立挑衅和违规问题[32]。Lukowski等[33]进行的一项长达20年的纵向研究表明，婴儿期存在慢性、严重缺铁者，在额纹状体介导的执行功能（包括抑制控制、设定转换和计划）方面以及基于海马体的识别记忆方面表现较差。
三、铁剂补充对抽动障碍的改善作用
目前国外有少量关于抽动障碍患者铁剂补充的研究。Ghosh等[41]率先对抽动障碍患者进行了铁剂治疗，他们参考RLS铁剂治疗的标准，对26例18岁以下抽动障碍患者进行铁剂补充，在6~12个月的随访中，缺铁组（血清铁蛋白水平≤50 µg/L）及非缺铁组（血清铁蛋白水平>50 µg/L）在补充铁剂后抽动严重程度有所改善，而未补充铁剂组抽动程度加重或保持不变。另一项个案研究显示，1例22岁女性图雷特综合征患者接受了补铁治疗，这名患者初诊时抽动严重程度评分为64分，并且存在夜间症状加重的表现，研究者先对其单独使用阿立哌唑3 mg/d治疗，在首月内其抽动严重程度评分降至43分，随后的9个月保持在44分，之后加用柠檬酸亚铁钠100 mg/d治疗2个月，抽动严重程度评分降至33分，继续以上剂量治疗5个月以后，抽动严重程度评分降至16分，夜间症状得到改善[12]。以上研究提示抽动障碍的部分症状可能由潜在的铁缺乏状态引起，补充铁剂对改善抽动障碍患者的症状有一定作用。
四、小结与展望
虽然铁缺乏与抽动障碍关系密切，但仍存在很多尚未解决的问题。目前只有少数研究证实了抽动障碍患者的血清铁水平降低，而且也存在相反的研究结果；另外，关于铁缺乏导致抽动障碍的直接机制尚不明确；最后，对抽动障碍患者进行铁剂治疗的指征、剂量、疗程等问题还需要进一步研究。
胎儿期及婴幼儿期是儿童神经发育的关键时期，围产期胎儿铁主要来源于母体。生命早期缺铁对神经系统发育损害极大，围产期及婴幼儿时期发育快速、对铁的生理需求量增加，常常面临铁缺乏的高风险，在幼儿（5岁以下）和绝经前妇女（尤其是孕产妇）中铁缺乏尤为常见。因此，对孕产妇和婴幼儿等高风险人群适当补铁预防神经精神疾病的发生十分必要。抽动障碍发病年龄为4~6岁，这一时期与易发生铁缺乏的年龄重叠。未来应该对孕产妇、婴幼儿、抽动障碍患儿等高风险人群进行血清铁水平的监测，制定出抽动障碍铁剂干预的统一标准，及时诊断、治疗铁缺乏者，降低儿童抽动障碍的患病风险。