脓毒症是由感染引起宿主炎症反应失调，进而发生危及生命MODS的危重症[1]。脓毒症引起的心功能障碍被称为脓毒性心肌病（SICM），发生SICM时机体的血液循环量明显减少，组织缺氧加剧，进而出现线粒体功能障碍，显著增加其他脏器功能障碍或衰竭的发生风险[2]。近年来，随着床旁即时超声检查在重症医学领域的广泛应用，SICM的特征也逐渐被认识，但其发病危险因素仍未明确。国内外关于成人SICM的研究显示，SICM与脓毒症病死率的增加密切相关[3⇓-5]。关于儿童，Lautz等[6]报道，SICM是儿童脓毒症死亡的独立危险因素，但相关研究仍较少。为此，本研究回顾性分析了脓毒症患儿的临床资料，旨在探讨儿童SICM的临床特征及发病危险因素，为提高临床医师诊治儿童SICM的水平以及该病的管理提供参考。
1 对象与方法
1.1 研究对象
1.2 观察指标
收集脓毒症患儿入住PICU 24 h内的临床资料，按照是否发生SICM将其分为SICM组与非SICM组，比较2组患儿的临床资料。包括：①性别、年龄、基础疾病史、出生史、原发感染部位；②入住PICU的液体出入量；③检测乳酸、氢离子浓度指数（pH）、氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）获得的最差结果；④外周血白细胞（WBC）、中性粒细胞（N）、CRP、ESR、降钙素原（PCT）等炎症指标；⑤血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、D-二聚体（D-D）、纤维蛋白原、ALT、AST、总胆红素、直接胆红素、尿素氮、肌酐、血糖、序贯器官衰竭估计评分（SOFA）等脏器功能指标；⑥肌酸激酶（CK）、CK-MB、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、肌钙蛋白I（cTnI）等心肌损伤指标。
1.3 统计学处理
采用SPSS 25.0处理数据。定性资料用n（%）表示，组间比较采用χ 2检验。正态分布计量资料以$\bar{x}±s$表示，组间比较采用t检验。非正态分布计量资料以M （P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。发病危险因素的分析先进行单因素Logistic回归分析，再将有统计学意义的变量纳入多因素二元Logistic回归分析中（进入法）。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 SICM组与非SICM组患儿的一般资料比较
共收集到432例脓毒症患儿的资料，其中伴有先天性心脏病26例、心肌病8例，最终398例患儿被纳入本研究，其中SICM组62例（15.58%）、非SICM组336例。2组患儿的性别、基础疾病、出生史及原发感染部位比较差异无统计学意义（P均> 0.05）。SICM组年龄大于非SICM组（P < 0.001）。SICM组合并脓毒性休克的患儿比例高于非SICM组（P < 0.001）。SICM组病死率高于非SICM组（P = 0.007）。见表1。
表1 SICM组与SICM组脓毒症患儿一般资料的比较Table 1 Comparison of general data of sepsis children between SICM group and SICM group |
| 指 标 | SICM组（n=62） | 非SICM组（n=336） | χ 2/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 男性/n（%） | 41（66.1） | 189（56.3） | -2.094 | 0.148 |
| 年龄/月 | 49（18，108） | 19（6，52） | -3.501 | <0.001 |
| 基础疾病/n（%） | 18（29.0） | 92（27.4） | 0.071 | 0.789 |
| 早产儿/n（%） | 6（9.7） | 20（6.0） | 1.189 | 0.275 |
| 28 d死亡/n（%） | 18（29.0） | 49（14.6） | 7.365 | 0.007 |
| 脓毒性休克/n（%） | 52（83.9） | 143（42.6） | 36.968 | <0.001 |
| 原发感染部位/n（%） | 3.605 | 0.730 | ||
| 呼吸系统 | 26（41.9） | 145（43.2） | ||
| 血液系统 | 4（6.5） | 34（10.1） | ||
| 消化系统 | 13（21.0） | 79（23.5） | ||
| 泌尿系统 | 3（4.8） | 9（2.7） | ||
| 皮肤软组织 | 6（9.7） | 16（4.8） | ||
| 中枢神经系统 | 7（11.3） | 43（12.8） | ||
| 骨髓 | 3（4.8） | 10（3.0） |
2.2 SICM组与非SICM组患儿的临床特征比较
SICM组与非SICM组第1日液体出入量比较差异无统计学意义（P > 0.05）。SICM组的乳酸、PT、INR、D-D、ALT、AST、血尿素氮、肌酐、CK、CK-MB、NT-proBNP、cTnI及SOFA均高于非SICM组，pH及纤维蛋白原均低于非SICM组（P均< 0.001）。2组的PaO2、PaCO2、WBC、N%、Hb、PLT、CRP、ESR、PCT、APTT、总胆红素、直接胆红素及血糖比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。见表2。
表2 SICM组与SICM组脓毒症患儿临床特征的比较Table 2 Comparison of clinical characteristics of sepsis children between SICM group and SICM group |
| 指 标 | SICM（n=62） | 非SICM组（n=336） | Z/t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 第1日液体出入量/[mL/（kg·h）] | 5.30（3.60，8.04） | 4.70（3.34，6.90） | -1.264 | 0.206 |
| 乳酸/（mmol/L） | 3.90（2.00，9.25） | 1.70（1.10，2.80） | -6.152 | <0.001 |
| pH | 7.33（7.14，7.42） | 7.41（7.34，7.46） | -4.389 | <0.001 |
| PaO2/mmHg | 89.45（62.00，135.00） | 86.00（70.00，115.50） | -0.355 | 0.723 |
| PaCO2/mmHg | 29.25（24.00，35.88） | 30.00（25.90，37.00） | -0.487 | 0.626 |
| WBC/（×109/L） | 12.48（7.08，19.59） | 11.57（5.94，19.83） | -0.236 | 0.814 |
| N/% | 71.70（43.25，88.65） | 70.95（56.53，81.90） | -0.226 | 0.821 |
| Hb/（g/L） | 105.68±18.30 | 102.34±22.79 | 1.199 | 0.233 |
| PLT/（×109/L） | 180.00（96.5，280.00） | 215.50（100.75，357.25） | -1.723 | 0.085 |
| CRP/（mg/L） | 60.70（20.00，115.00） | 62.99（14.42，137.45） | -0.019 | 0.985 |
| ESR/（mm/h） | 15.00（4.00，30.00） | 19.00（7.00，38.5） | -1.434 | 0.152 |
| PCT/（ng/mL） | 9.20（0.76，38.58） | 6.47（0.88，31.99） | -0.543 | 0.587 |
| APTT/s | 41.50（33.75，56.50） | 42.00（35.00，53.25） | -0.346 | 0.729 |
| PT/s | 18.50（15.75，23.25） | 16.00（14.00，19.25） | -2.978 | 0.003 |
| INR | 1.60（1.00，2.00） | 1.08（1.00，2.00） | -3.359 | 0.001 |
| D-D/（mg/L） | 6.58（2.01，17.99） | 3.33（1.37，7.71） | -3.681 | <0.001 |
| 纤维蛋白原/（g/L） | 2.34（1.31，3.65） | 3.09（1.84，4.54） | -2.321 | 0.020 |
| ALT/（U/L） | 46.98（21.03，103.15） | 33.00（18.00，83.00） | -1.520 | 0.129 |
| AST/（U/L） | 83.35（41.00，185.00） | 56.00（33.00，166.00） | -1.598 | 0.110 |
| 总胆红素/（μmol/L） | 9.92（7.53，32.81） | 11.40（7.00，23.14） | -0.065 | 0.948 |
| 直接胆红素/（μmol/L） | 3.94（2.23，12.24） | 3.80（1.81，10.55） | -0.308 | 0.758 |
| 尿素氮/（mmol/L） | 7.39（4.65，12.08） | 4.60（2.90，8.50） | -4.387 | <0.001 |
| 肌酐/（μmol/L） | 57.90（31.25，81.88） | 31.14（22.00，50.91） | -5.307 | <0.001 |
| 血糖/（mmol/L） | 6.37（5.15，7.56） | 5.88（4.68，7.22） | -1.125 | 0.261 |
| SOFA/分 | 9.00（6.00，12.00） | 6.00（3.00，9.00） | -5.351 | <0.001 |
| CK/（U/L） | 151.00（87.00，255.00） | 97.00（42.37，147.00） | -4.331 | <0.001 |
| CK-MB/（U/L） | 36.10（15.00，85.00） | 15.5（7.50，41.45） | -4.207 | <0.001 |
| NT-proBNP/（pg/mL） | 4 035.90（1 725.00，18 963.00） | 1 235.00（230.75，2 555.00） | -7.580 | <0.001 |
| cTnI/（ng/mL） | 0.94（0.28，1.31） | 0.20（0.02，0.43） | -7.596 | <0.001 |
注： 1 mmHg=0.133 kPa。 |
2.3 SICM发病危险因素分析
单因素Logistic回归分析显示，年龄、乳酸、pH、PLT、PT、纤维蛋白原、SOFA、CK-MB及cTnI为SICM的相关因素（P均< 0.05）。多因素二元Logistic回归分析显示，年龄越大、乳酸水平越高、cTnI水平越高，发生SICM的风险越高（P均< 0.05）。见表3。
表3 SICM发病危险因素的单因素和多因素Logistic回归分析Table 3 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of SICM risk factors |
| 因 素 | 单因素分析 | 多因素分析 | |||
|---|---|---|---|---|---|
| OR（95%CI） | P值 | OR（95%CI） | P值 | ||
| 年龄 | 1.008（1.003~1.014） | 0.010 | 1.010（1.003~1.017） | 0.006 | |
| 乳酸 | 1.270（1.173~1.375） | <0.001 | 1.163（1.034~1.308） | 0.012 | |
| pH | 0.031（0.007~0.147） | <0.001 | 0.233（0.018~2.979） | 0.263 | |
| PLT | 0.998（0.996~1.000） | 0.022 | 0.999（0.996~1.001） | 0.310 | |
| PT | 1.023（1.002~1.044） | 0.030 | 0.986（0.958~1.016） | 0.365 | |
| 纤维蛋白原 | 0.836（0.707~0.989） | 0.037 | 0.950（0.799~1.131） | 0.566 | |
| SOFA | 1.191（1.113~1.275） | <0.001 | 1.108（0.965~1.211） | 0.178 | |
| CK-MB | 1.008（1.003~1.012） | 0.001 | 1.003（0.995~1.010） | 0.491 | |
| cTnI | 11.333（6.121~20.983） | <0.001 | 9.929（4.651~21.197） | <0.001 | |
注： 变量赋值如下， 因变量0=脓毒症、 1=脓毒性心肌病； 自变量年龄、 乳酸、 pH、 PLT、 PT、 纤维蛋白原、 FOFA、 CK-MB、 cTnI均为实际值。自变量间不存在共线性。 |
3 讨论
Vieillard-Baron等[10]报道成人脓毒症合并心功能障碍的病死率高达70%~90%，而心功能未受累的患者病死率为20%。Sato等[11]的研究显示，脓毒症患者SICM的发病率为13.8%。国内报道成人脓毒症患者SICM 的发病率15.72%~25.38%，病死率为18.9%~30.3%[12-13]。朱莉娟等[14]的一项对照研究显示，脓毒性休克患儿SICM的发病率为11.5%，病死率高达39.1%。戈海延等[15]的研究显示，脓毒性休克患儿SICM的发病率为30%，其中SICM组病死率为38.9%，高于非SICM组的12.8%。本研究显示脓毒症患儿SICM的发病率为15.58%，病死率为29.03%，与国内外成人的报道类似。
国内外研究显示，SICM的发病危险因素包括年龄、乳酸、心脏病史、血管活性药物、血源性感染、左心室短轴缩短指数等[12⇓⇓⇓-16]。朱莉娟等[14]报道脓毒性休克患儿并发SICM的危险因素包括乳酸、左心室短轴缩短指数、心电图ST改变、氧合指数，其中左心室短轴缩短指数为独立危险因素。本研究显示，年龄、乳酸及cTnI为儿童SICM的相关因素。戈海延等[15]的研究显示，血源性感染是脓毒性休克患儿并发SICM的独立危险因素，但本研究显示原发感染部位与SICM的发生不存在相关性。既往国内外关于儿童SICM的研究均未报道儿童的年龄因素[14⇓-16]，Jeong等[16]的研究显示成人年龄较小是SICM的发病危险因素，而本研究显示儿童年龄与SICM的发生率呈正相关，这提示，年龄作为SICM的危险因素，在儿童中的作用或与成人相反。
近几年，研究者们对于SICM的发病机制已有了更深入的认识，包括脓毒症促使对心脏具有抑制作用的活性物质的产生，如TNF、IL-1和IL-6等；线粒体代谢功能障碍；钙离子稳态失衡；自主神经功能调节障碍等[8,17]。SICM的本质为心肌细胞自身功能下降，左右心室的舒张及收缩功能障碍[2,11⇓⇓ -14]。关于脓毒症并发心肌损伤的研究显示，cTnI和NT-proBNP水平与SICM的发生呈正相关[18⇓⇓-21]。还有研究显示，NT-proBNP、cTnI可作为成人SICM的预测因子，多指标联合的预测价值更高[19⇓⇓-22]。在本研究中，cTnI水平与脓毒症患儿发生SICM的风险呈正相关，这与前述的成人的研究结果一致。近期关于SICM的研究显示，脓毒症患者的MRI存在心肌水肿的表现，这可以解释SICM患者cTnI水平增高的原因[23⇓⇓⇓⇓-28]。本研究中NT-proBNP与SICM的发病没有相关性，与前述成人的研究结果不同。
本研究存在一定的局限性：仅纳入了入住PICU 24 h内接受超声心动图检查的脓毒症患儿；没有动态指标对比；没有分析长期随访结果。在未来的研究中，应进一步对脓毒症患儿开展连续性床旁心脏超声检查，建立儿童脓毒症数据库，动态监测炎症及心脏损伤指标。准确评估脓毒症患儿的心功能状态，有效预测发生SICM的风险，指导血管活性药物、正性肌力药物的使用，从而改善脓毒症患儿的预后。