支气管哮喘（哮喘）是一种常见的慢性气道疾病，与炎症、免疫、环境和基因等多种机制有关。近年来，哮喘患病率越来越高，影响全球大约3亿人，是一个严重的全球健康问题，为患者家庭和社会带来越来越重的负担[1-2]。脂质参与许多重要的生物学功能，在维持人体内环境和稳态中具有十分重要地位，血中过高或过低的脂质含量都可能影响身体健康。同时，研究发现脂质代谢与哮喘气道免疫-炎症机制之间存在许多关联[3]。现认为参与哮喘慢性气道炎症的细胞，包括T淋巴细胞、巨噬细胞、粒细胞和非免疫细胞等均受到脂质分子的调节。高密度脂蛋白（HDL）与脂质代谢密切相关[4]，在哮喘的发生和进展过程中发挥着重要的调节作用。有研究发现哮喘组患者有着更低水平的血清HDL[5]，并且哮喘急性发作组和慢性持续组血清HDL水平低于健康对照组，其中哮喘急性发作组更低[6]。这些研究表明，HDL与哮喘的发生以及严重程度密切相关。本综述就HDL与哮喘的相关性及其参与哮喘的免疫炎症过程、影响哮喘患者肺功能方面进行综述，并探讨基于HDL的哮喘治疗。
1 HDL
HDL是迄今为止最复杂的脂蛋白颗粒，由许多脂质和蛋白质组成，后者通常被认为是HDL的主要功能成分。载脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-Ⅰ）是主要的HDL蛋白，它占HDL蛋白质成分的70%，载脂蛋白A-Ⅱ（ApoA-Ⅱ）占15%~20%，其余由其他载脂蛋白组成[7-8]。HDL被许多临床医生称为“好胆固醇”，其中非常重要的一个原因是反向胆固醇转运（RCT）可以去除外周组织中多余的胆固醇。ApoA-Ⅰ与细胞质膜上的ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）相互作用，参与RCT过程[8-9]。血清ApoA-Ⅱ水平升高可能与动脉粥样硬化和高脂血症有关[7]。因此ApoA-Ⅱ被认为是阻碍HDL有益功能的致动脉粥样硬化因子。HDL上发现的主要脂质类别包括胆固醇和其他类固醇、磷脂、胆固醇酯、鞘脂和甘油三酯。HDL-C可以用来评估HDL中多种不同的胆固醇和胆固醇脂的联合水平。
HDL成分和亚类分布可能因个体而异，并因患病状态而改变。HDL的数量和质量受到感染、疾病和生活方式（饮食习惯、运动和吸烟）等因素的影响而发生变化[9]。HDL在急性感染、慢性炎症和自身免疫性疾病等疾病状态下会降低，而定期进行有氧运动和健康饮食会增加HDL[7]。近年研究显示[10⇓-12]，在新型冠状病毒感染（COVID-19）期间，HDL的水平降低，低HDL水平是COVID-19病情严重程度的有力预测指标，同时这些研究结果也表明HDL可能参与炎症过程和免疫反应。有学者认为HDL具有抗炎和促炎双重特性[13]，在正常生理条件下，HDL是有益的，因为它具有抗炎特性；然而，在处于氧化应激和全身炎症状态的个体中，HDL实际上是有害的，因为它具有促进炎症的能力。
2 HDL与哮喘的关系
2.1 HDL与哮喘相关的临床证据
关于血清HDL水平与哮喘发生之间的关系，国内外已有许多文献报道，但其结果报道并不一致，HDL与哮喘的发生发展存在正、负或无关联。近期的一项大样本量研究表明，哮喘与血清HDL水平呈正相关[14]。李婉莹等[15]发现，哮喘组有较低的HDL水平。这些结果提示这种脂蛋白在哮喘发病机制中具有潜在的作用。然而赵晓燕[6]的研究显示，哮喘组与健康对照组间血清HDL水平比较差异无统计学意义，但血清HDL水平在对照组>
哮喘慢性持续组>哮喘急性发作组，表明血清HDL与哮喘的发生及临床分期相关。该项研究发现，未良好控制组哮喘患者血清HDL水平低于良好控制组，说明HDL可能改善哮喘症状。另一项关于血脂水平与哮喘的相关性研究也显示，不同程度哮喘患者血清HDL水平存在差异，血清HDL水平在重度哮喘患者中更低，该结果表明低血清HDL水平可能与更严重的哮喘相关[16]。必须指出的是，其他研究报告哮喘严重程度与HDL水平之间没有关联[17]。甚至也有研究显示相反的结果[18]。分析产生不同结果的可能原因：①不同国家、地区、年龄的人群血清HDL的水平不同；②不同医院之间血脂检测设备及方法不同；③样本量的差异。目前的研究多为小样本量研究，仍需更多的大样本量及多中心研究提供更有力的证据。
哮喘慢性持续组>哮喘急性发作组，表明血清HDL与哮喘的发生及临床分期相关。该项研究发现，未良好控制组哮喘患者血清HDL水平低于良好控制组，说明HDL可能改善哮喘症状。另一项关于血脂水平与哮喘的相关性研究也显示，不同程度哮喘患者血清HDL水平存在差异，血清HDL水平在重度哮喘患者中更低，该结果表明低血清HDL水平可能与更严重的哮喘相关[16]。必须指出的是，其他研究报告哮喘严重程度与HDL水平之间没有关联[17]。甚至也有研究显示相反的结果[18]。分析产生不同结果的可能原因：①不同国家、地区、年龄的人群血清HDL的水平不同；②不同医院之间血脂检测设备及方法不同；③样本量的差异。目前的研究多为小样本量研究，仍需更多的大样本量及多中心研究提供更有力的证据。
2.2 HDL与免疫炎症
现有的研究结果认为，HDL参与哮喘的免疫炎症过程[24⇓⇓-27]。可能的机制：HDL或与HDL相关的特定载脂蛋白特别是载脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-Ⅰ），将抗原呈递细胞（巨噬细胞和树突状细胞）脂筏中的胆固醇去除，从而负调节巨噬细胞和树突状细胞中T淋巴细胞活化和炎症介质的表达，导致1型辅助性T淋巴细胞（Th1）和Th2高炎症通路受到限制[26-27]。脂质分子也可以抑制T淋巴细胞的活化及减少巨噬细胞分泌TNF-α和IL-1β来减轻气道炎症。在体外实验性哮喘小鼠模型中，ApoA-Ⅰ显示出减轻气道炎症、气道重塑及高反应的特性，并改善气道上皮细胞屏障功能[28]。此外，ApoA-Ⅰ通过增加单核细胞分泌前列腺素E2和IL-10抑制单核细胞向树突状细胞的分化，它还通过减少分化树突状细胞中的抗原呈递来抑制T淋巴细胞活化。这些研究表明，ApoA-Ⅰ和HDL调节哮喘的气道炎症和免疫反应，参与哮喘的发生和发展。
2.3 HDL与肺功能
多项研究发现，HDL与肺功能之间存在一定的联系。Vinding等[23]研究发现，7岁儿童的血脂水平与哮喘、呼吸道阻塞、支气管反应性和空气变应原致敏有关，其中HDL水平与更好的肺功能、更低的支气管反应性和更低的空气过敏原致敏风险相关。彭佳瑜等[30]的数据显示，哮喘患儿中FVC、呼气峰流速（PEF）、用力呼气50%流量的实测值占预计值的百分比（MEF50）、FEV1、最大呼气中期流速（MMEF）均与HDL水平呈正相关。近年一项研究显示，除了HDL水平，血清ApoA-Ⅰ也与特应性哮喘患者的FEV1和肺功能呈正相关，并且较高的ApoA-Ⅰ水平与哮喘患者较低的气流阻塞程度有关[27]。Rastogi等[31]研究发现，低水平的HDL与较低的呼吸道阻塞和较低的呼气储备容量有关。
尽管这些数据可以表明HDL与肺功能之间存在联系，但由于数据结果并不一致或者相互矛盾，使得HDL与肺功能之间的关联尚未得到证实。然而，大多数研究报告认为，HDL和ApoA-Ⅰ与哮喘患者的肺功能呈正相关，这意味着HDL和ApoA-Ⅰ水平可能对哮喘患者的气流阻塞具有保护作用。有研究显示，HDL水平升高可能会改变肺表面活性物质的表面性质，后者可以降低表面张力，以避免呼气末期肺泡结构的塌陷，并协助呼吸[32]。也有学者认为，HDL抑制TNF-α刺激内皮细胞中鞘氨醇激酶活性，导致1-磷酸鞘氨醇产生减少和神经酰胺增加[33]。神经酰胺可调节内皮细胞的凋亡，其水平的增加也会影响表面活性物质的产生。肺功能下降可能是由于HDL使得表面活性物质结构发生变化导致其性能改变。
3 基于HDL的治疗
如前所述，HDL及其相关载脂蛋白ApoA-Ⅰ参与调节哮喘的进展。通过调控改善脂蛋白代谢过程，将其作为一个相应的治疗靶点，为哮喘的防治提供了新的可能性。生活方式的干预及药物的应用可影响HDL的代谢和功能。
3.1 生活方式的干预
不健康的生活方式会影响HDL代谢，现有的研究表明：①高碳水化合物和过多饱和脂肪酸的摄入经常伴随代谢紊乱，最常见的是肥胖。肥胖显著影响HDL代谢、组成和亚类分布[34-35]。肥胖者HDL上ApoA-Ⅰ、胆固醇和磷脂水平降低，而具有促炎功能的血清淀粉样蛋白水平升高，这些亚类的转变使得HDL抗炎和抗氧化能力降低[36]。此外，肥胖是一种低度全身炎症状态，可介导Th1的募集和活化，通过产生更多的促炎细胞因子进一步增强免疫反应，因此肥胖也是哮喘的独立危险因素。②适量的有氧运动可以改善血脂状况，对HDL产生有益的影响[37⇓-39]。除了影响HDL的数量改变外，还影响HDL的质量和功能的改变。运动使得胆固醇、ApoA-Ⅰ等“好”的成分增加，使得HDL在机体中发挥有益的特性，如抗炎、抗氧化、抗糖化、抗感染、抗细菌和抗病毒等。因此，运动和健康的生活方式是调控血脂必不可少的环节。
3.2 药物
3.2.1 他汀类药物
他汀类药物作为常用的调脂药物可以升高HDL水平，其降低心血管疾病风险、调节血脂异常的作用已经被广泛报道。一项荟萃分析结果显示，他汀类药物可改善哮喘控制并减少哮喘恶化，这表明他汀类药物对哮喘的治疗是有益的[40]。在一项双盲研究中，观察组（布地奈德和辛伐他汀）与对照组（布地奈德和安慰剂）相比，联合治疗（布地奈德和辛伐他汀）可显著降低哮喘患者痰液嗜酸性粒细胞计数，作为轻度哮喘患者低剂量吸入布地奈德的附加治疗，辛伐他汀增强了布地奈德的抗炎作用[41]。他汀类药物有益于哮喘患者的药理作用机制目前并不明确。此外，有研究表明他汀类药物除调脂作用外，还有抑制炎症、抑制平滑肌细胞增生和免疫调节等多方面的作用[42-43]。近年一项动物实验研究显示，瑞舒伐他汀通过抑制Th2和Th17介导的细胞因子产生来抑制呼吸道炎症，改善肺组织病理改变，这一机制与其调脂作用无关，可能为瑞舒伐他汀对过敏性哮喘模型具有抗炎和免疫调节作用[44]。这些研究说明了他汀类药物治疗哮喘的有效性，未来需要更多、更全面的研究，以明确他汀类药物在成人和儿童哮喘治疗中的有益性和安全性。
3.2.2 胆固醇酯转运蛋白抑制剂
3.2.3 Apo-A1模拟肽
4 结语
综上所述，HDL在哮喘中发挥保护作用，这与其抑制炎症反应和调节免疫应答的特性有关。目前，以脂蛋白代谢为切入点的药物，如他汀类药物、载脂蛋白模拟肽等在哮喘治疗方面的研究逐渐增多。但有关脂蛋白代谢在哮喘中的具体机制仍需更深层次的研究，以脂蛋白代谢为关键点的药物需要大量的体内或体外研究来验证其有效性及安全性。故未来应结合基础和临床研究，系统深入地探索HDL的功能和作用对哮喘防治的重要意义。