随着人民生活水平的提高及人口老龄化程度的加深，心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）患病率持续增长。其中，急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）作为急危重症，发生率在我国呈快速增长趋势，成为我国居民死亡的重要病种之一[1]。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）被认为是STEMI患者的有效干预手段，其通过直接疏通梗死血管，改善心肌供血。但是PCI术为侵入性操作，加之心脏恢复血供后存在缺血再灌注损伤，可增加术后主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的发生[2]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters-2，SGLT-2）抑制剂可以抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收，从而增加尿中葡萄糖的排泄而达到控制血糖的目的[3-4]。2021欧洲心脏病协会心力衰竭指南已经把SGLT-2抑制剂作为心力衰竭的标准用药，开启了心力衰竭治疗的“四驾马车”时代[5-6]。研究发现，STEMI患者服用SGLT-2抑制剂26周内，患者氨基末端B型利钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）明显降低，超声心动图心力衰竭参数较前明显改善[7]。在 2型糖尿病发生急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者中，使用SGLT-2抑制剂与住院期间和长期随访期间降低心血管不良事件的发生[8]。但目前国内关于SGLT-2抑制剂在AMI患者中的疗效研究仍尚少，缺乏SGLT-2抑制剂用药的循证医学证据，本文通过探讨早期应用SGLT-2抑制剂联合标准治疗对STEMI PCI术后合并心力衰竭患者再住院的影响，为PCI术后早期新药干预提供循证依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选择2019年1月至2023年1月在新疆维吾尔自治区人民医院诊断为STEMI并行PCI术后的心力衰竭患者。依据治疗方式分组，其中78例予以SGLT-2抑制剂（恩格列净或达格列净）联合标准治疗（阿司匹林+氯吡格雷+阿托伐他汀+β受体阻断剂）患者纳入研究组，92例予以标准治疗者纳入对照组。本研究经医院医学伦理委员会批准（批件号：KY20230209140），所有患者均签署知情同意书。纳入标准：①符合最新指南STEMI诊断标准[9]，胸痛持续时间30 min以上，持续性ST段抬高，至少在2个连续导联的J点上抬高≥0.1 mV以上;发病至接受治疗时间<12 h，无PCI禁忌标准。②符合欧洲心脏病协会（ECS）心力衰竭诊断标准[10]：首先评估患者的危险因素、心力衰竭体征、症状以及心电图异常。根据血清标志物NT-proBNP和B型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）的水平来帮助诊断心力衰竭。如果患者为非急性心力衰竭，NT-proBNP质量浓度≥125 pg/mL或BNP质量浓度≥35 pg/mL，结合临床评估可以支持心力衰竭的诊断，若患者为急性心力衰竭，NT-proBNP质量浓度≥300 pg/mL或BNP质量浓度≥100 pg/mL，也可以通过临床评估支持心力衰竭的诊断。最后，根据左心室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）值将心力衰竭分为不同类型：LVEF≥50%为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），LVEF 41%~49%为射血分数中间值的心力衰竭（HFmrEF），LVEF ≤40%为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）。③患者的临床资料完整。排除标准：①PCI手术失败的患者（术后死亡、出血、血管破裂、造影剂过敏、突发室颤等）;②合并肺、肝、肾功能障碍，合并凝血功能障碍性疾病;③伴有恶性肿瘤或者具有放化疗等病史;④心肌病、心瓣膜病史;⑤妊娠及哺乳期妇女;⑥急慢性感染、酮症酸中毒的患者。
1.2 方法
收集患者年龄、性别、吸烟史、用药史，包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor -neprilysin inhibitor，ARNI）、钙离子拮抗剂、利尿剂，BNP、体质量指数（body mass index，BMI）、炎症指标、心脏超声参数、治疗后BNP、LVEF、左心室舒张期内径、左心室收缩期内径以及治疗前后LVEF差值等;主要终点事件为因心力衰竭再住院，次要终点事件为脑卒中、再发心肌梗死。通过医院病历系统、电话随访、门诊随访等方式随访1年后收集心脏超声参数、BNP、主要终点事件及次要终点事件。
1.3 统计学方法
采用SPSS 26.0行数据分析，符合正态分布的计量资料用$\bar{x}\pm s$表示，组间比较用两独立样本t检验;非正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，组间比较用秩和检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用 χ 2检验或Fisher确切概率法。采用多因素Cox回归分析心力衰竭再住院风险的影响因素，并绘制2组的Kaplan-Meier曲线和风险人数表。双侧P < 0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 研究组和对照组患者的一般资料比较
本研究入组170例STEMI行PCI术后合并心力衰竭患者，其中研究组78例，对照组92例，2组一般资料比较差异均无统计学意义（P均 > 0.05），具有可比性。见表1。
表1 研究组和对照组患者临床资料比较Table 1 Basic clinical data of two groups of patients |
| 指 标 | 研究组（n=78） | 对照组（n=92） | χ 2/t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 男/n（%） | 64（82.05） | 77（83.70） | -0.816 | 0.774 |
| 年龄/岁 | 61.15±10.00 | 61.66±13.07 | -0.281 | 0.779 |
| BMI/（kg/m2） | 26.05±3.45 | 26.50±3.67 | -0.810 | 0.422 |
| 吸烟/n（%） | 45（57.69） | 53（57.61） | 0.022 | 0.770 |
| 心率/（次/分） | 82.16±14.59 | 82.36±13.89 | -0.093 | 0.927 |
| 收缩压/mmHg | 118.37±14.34 | 116.47±21.03 | 0.673 | 0.502 |
| 舒张压/mmHg | 72.84±8.85 | 75.85±18.11 | -1.339 | 0.182 |
| C-反应蛋白/（mg/L） | 23.43±48.79 | 15.09±35.24 | 1.291 | 0.211 |
| 血糖/（mmol/L） | 6.90±1.97 | 6.58±2.43 | 0.927 | 0.355 |
| D-二聚体/（mmol/L） | 0.69±0.93 | 0.81±1.36 | -0.711 | 0.468 |
| BNP/（mmol/L） | 80.05（60.03，100.06） | 89.15（66.88，111.40） | -1.135 | 0.256 |
| 左心室舒张期内径/mm | 48.61±3.82 | 47.76±3.87 | 1.442 | 0.151 |
| 左心室收缩期内径/mm | 28.37±4.35 | 28.57±4.76 | -0.290 | 0.771 |
| 左心室后壁厚度/mm | 10.00±0.89 | 9.98±0.81 | 0.099 | 0.921 |
| LVEF/% | 50.28±5.54 | 50.83±5.14 | -0.676 | 0.503 |
| ARNI/n（%） | 29（37.18） | 24（26.08） | 2.421 | 0.120 |
| 钙离子拮抗剂/n（%） | 6（8.33） | 2（2.17） | 2.866 | 0.090 |
| 利尿剂/n（%） | 18（23.07） | 18（19.56） | 0.312 | 0.577 |
| 糖尿病病史/n（%） | 32（41.02） | 40（43.48） | 0.036 | 0.636 |
| 高血压病史/n（%） | 24（30.76） | 34（36.95） | 0.140 | 0.853 |
| Killip分级/n（%） | 6.917 | 0.075 | ||
| Ⅰ级 | 26（33.33） | 44（47.82） | ||
| Ⅱ级 | 32（41.02） | 27（29.34） | ||
| Ⅲ级 | 11（14.10） | 6（6.52） | ||
| Ⅳ级 | 9（11.53） | 15（16.30） |
注： 1 mmHg=1.33 kPa。 |
2.2 研究组和对照组患者主要终点事件和次要终点事件指标比较
研究开始至末次随访结束，2组再发心肌梗死率比较差异无统计学意义（P > 0.05），研究中未出现脑卒中以及因心血管病死亡患者;研究组与对照组因心力衰竭再住院率分别为15.38%和32.60%，2组比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
表2 研究组和对照组患者治疗后1年内再住院情况比较Table 2 Readmission within 1 year after treatment in both groups n/（%） |
| 组 别 | n | 再发心肌梗死 | 心力衰竭再住院 |
|---|---|---|---|
| 研究组 | 78 | 0 | 12（15.38） |
| 对照组 | 92 | 1（1.08） | 30（32.60） |
| χ 2值 | — | 6.732 | |
| P值 | 1.000a | 0.009 |
注： aFisher确切概率法。 |
2.3 研究组和对照组患者各项检查指标比较
治疗后2组患者的左心室收缩期内径、左心室舒张期内径水平比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。治疗后研究组患者的BNP、LVEF及治疗前后LVEF差值水平明显优于对照组，差异均有统计学意义（P均< 0.05）。见表3。
表3 研究组和对照组患者治疗后各项检查指标比较Table 3 Comparison of examination indexes between the two groups after treatment |
| 组 别 | BNP/（mmol/L） | 左心室舒张期 内径/mm | 左心室收缩期 内径/mm | LVEF/% | 治疗前后LVEF 差值/% |
|---|---|---|---|---|---|
| 研究组（n=78） | 71.03（53.27，88.78） | 48.32±3.65 | 27.93±4.03 | 57.27±7.55 | 6.98±7.77 |
| 对照组（n=92） | 96.16（72.12，120.20） | 47.72±3.78 | 27.31±4.84 | 54.99±7.34 | 4.15±7.41 |
| Z/t值 | -3.286 | 1.028 | 1.812 | 1.990 | 2.430 |
| P值 | 0.001 | 0.305 | 0.593 | 0.048 | 0.016 |
2.4 多因素Cox回归分析
表4 心力衰竭再住院患者多因素Cox回归分析Table 4 Multivariate Cox regression analysis of readmission for heart failure |
| 因 素 | HR值 | HR95%CI | P值 |
|---|---|---|---|
| SGLT-2抑制剂 | 2.235 | 1.094~4.563 | 0.028 |
| 性别 | 0.447 | 0.158~1.268 | 0.130 |
| 年龄 | 1.004 | 0.975~1.033 | 0.792 |
| BMI | 0.995 | 0.911~1.088 | 0.920 |
| 吸烟 | 0.658 | 0.311~1.392 | 0.274 |
| ARNI | 1.528 | 0.713~3.272 | 0.275 |
| ACEI/ARB | 1.120 | 0.479~2.618 | 0.794 |
| 钙离子拮抗剂 | 1.815 | 0.399~8.262 | 0.440 |
| 利尿剂 | 1.617 | 0.771~3.393 | 0.204 |
注： 变量赋值为服用SGLT-2抑制剂、 ARNI、 ACEI/ARB、钙离子拮抗剂、 利尿剂为1， 未服用为0; 性别男为1， 女为2; 吸烟为1， 未吸烟为0。 |
3 讨论
CVD影响着全球数亿患者的健康，是全球发病率和病死率最高的疾病之一[11]。SGLT-2抑制剂可降低心力衰竭患者住院或心血管死亡风险[12]。《2021 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》提出SGLT-2抑制剂更推荐用于有心血管事件风险的糖尿病患者，以减少因心力衰竭住院的次数和心血管死亡风险[13⇓-15]。大型临床试验EMPA REG随访了7 020例2型糖尿病合并高危CVD的患者，与安慰剂组相比，接受恩格列净组发生主要复合心血管结局的比例更低[16]。有研究显示，STEMI合并2型糖尿病的患者在PCI术后应用SGLT-2抑制剂是安全的，并且能够降低术后MACE和心力衰竭再住院的发生[17]。
本研究基线资料中，2组患者糖尿病史比例差异无统计学意义，基本排除了糖尿病对研究结果的影响。研究发现，SGLT-2抑制剂可通过降低钙调蛋白激酶Ⅱ活性，改善肌质网钙流动，从而增加收缩力，预防糖尿病和非糖尿病大鼠的缺血再灌注损伤[18]。SGLT-2抑制剂可改善由前负荷降低引起的心室负荷（由渗透性利尿和利钠作用介导）和后负荷引起的心脏负荷（可能通过降低动脉压力和减轻硬化程度而发生）[19-20]。心力衰竭时患者室壁的张力会明显变大，进而使心室肌内的BNP分泌增加，增高程度和心力衰竭呈正比，在诊断心力衰竭以及判断其预后中有重要意义[21]。本试验研究组BNP水平低于对照组，提示SGLT-2抑制剂可降低心力衰竭患者BNP水平。然而，STEMI PCI术后患者血运重建后，心脏血供恢复，患者心力衰竭得到明显改善，本研究无法确定短期的BNP下降是否与SGLT-2抑制剂疗效有关，还需要进一步研究验证。
有研究发现SGLT-2抑制剂直接抑制心肌的钠/氢（Na+/H）交换，减少或逆转心脏损伤、肥大、纤维化、重构和收缩功能障碍[22]。本研究中2组短期用药后，LVEF值比较有统计学意义，2组治疗前后LVEF差值比较也有统计学意义，说明SGLT-2抑制剂可改善STEMI PCI术后患者射血功能。2组左心室舒张期内径和左心室收缩期内径治疗前后比较差异无统计学意义。但有研究表明，SGLT-2抑制剂能够改善左心室舒张期内径和左心室收缩期内径[23-24]，由于本研究随访时间短，样本量少，可能导致了心脏超声参数变化不明显。在大鼠心脏缺血/再灌注模型中，Lahnwong等[25]和Andreadou等[26]观察到，达格列净能提供较大程度的心脏保护作用，包括减少心肌梗死范围和心肌细胞凋亡程度，改善线粒体功能，增加LVEF，而且心肌缺血前给药的作用明显大于缺血中给药。多个AMI动物实验表明，SGLT-2抑制剂通过多种机制产生有益效应。Santos-Gallego等[27]发现，恩格列净能缩小50%的心肌梗死面积，2个月后明显改善左心室不良重构，短轴缩短率增加41%~44%，室壁应力和神经体液活性降低。目前有关SGLT-2抑制剂在AMI患者中的疗效研究尚少，现有的临床观察结果均支持SGLT-2抑制剂对心肌梗死患者的左心室重构和心功能具有正向作用[28⇓-30]。EMMY是首个随机、对照试验，聚焦于研究恩格列净对糖尿病和非糖尿病严重AMI患者的疗效和安全性，将为SGLT-2抑制剂改善左心室重构、降低前后负荷和心脏代谢提供确切的临床证据[31]。为了评估恩格列净对AMI患者心力衰竭住院和病死率的影响，研究人员设计了EMPACT-MI试验，比较了恩格列净与安慰剂对AMI患者因心力衰竭住院风险、死亡风险、LVEF降低、充血体征或症状（或两者兼备）的影响，结果显示恩格列净并没有降低心力衰竭风险增加的AMI患者复合主要终点事件（因心力衰竭首次住院或全因死亡）的风险[31]。EMPACT-MI研究的数据有助于填补关于SGLT-2抑制剂对AMI患者影响的空白[32]。
综上所述，SGLT-2抑制剂联合标准治疗能降低STEMI PCI术后合并心力衰竭患者因心力衰竭再住院风险，降低短期BNP并升高LVEF值。现阶段，AMI已经成为致死致残率最高的CVD，此类患者PCI术后仍存在许多被忽略的难题，其中术后合并心力衰竭是重中之重，国内此类研究较少，有关SGLT-2抑制剂干预STEMI PCI合并心力衰竭患者的治疗有待多中心、大样本数据进一步进行研究。