1 2型炎症型哮喘
2型炎症细胞因子包括白介素（interleukin，IL）-5、IL-4、IL-13、IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）等[5]。IL-5促进EOS的增殖、分化、激活和存活，而外周血液中的EOS数量、支气管肺泡灌洗液和支气管活检标本中的EOS数量与哮喘的严重程度直接相关。IL-4和IL-13共享IL-4受体α （IL-4Rα），从多方面参与了哮喘的炎症：IL-4在CD4+ 2型辅助性T细胞（Th2）的分化中起关键作用，并在B细胞中驱动IgE同种型转换；IL-13诱导气道平滑肌细胞收缩，并在支气管上皮细胞中刺激诱导型一氧化氮合酶，导致FeNO增加。TSLP属警报素的一种，由气道上皮细胞在受到过敏原、空气污染物和病毒等因素刺激后分泌。TSLP受体广泛表达于多种炎症细胞（如EOS、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞、树突状细胞等），TSLP可与其他上皮来源的警报素细胞因子（如IL-25和IL-33）共同作用，通过促进激活树突状细胞、促进Th2细胞分化、激活2型固有淋巴细胞、增强嗜酸性粒细胞和肥大细胞的活化等多种机制，参与启动和放大2型炎症反应。
2型炎症型哮喘可以进一步分为过敏性哮喘和嗜酸性非过敏性哮喘[6]。过敏性哮喘患者的特征是哮喘症状由过敏原驱动，伴血清过敏原特异性和（或）血清总IgE升高。过敏性哮喘患者通常在儿童时期发病，通常同时患有特应性皮炎或过敏性鼻炎。嗜酸性非过敏性哮喘则独立于过敏反应，通常出现在成年后的人群。全球哮喘防治倡议（Global Initiative for Asthma，GINA）指出，哮喘患者若具有1个或多个以下特征，则可诊断为2型炎症型哮喘：①痰EOS百分比≥2%；②血EOS计数≥150/μL；③FeNO水平≥20 ppb（part per billion，十亿之一，非国际单位，为与原文统一，本文仍使用此表达方法）；④哮喘由过敏原驱动[7]。
2 抗IgE单克隆抗体
抗IgE单克隆抗体（奥马珠单抗）是被批准用于治疗哮喘的第一种生物制剂。奥马珠单抗通过靶向IgE的Fc片段，降低血清中游离IgE水平，并抑制IgE与其在肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力受体的结合。在轻度过敏性哮喘患者的过敏原激发试验中，奥马珠单抗抑制了过敏原诱导的早期和晚期哮喘反应。奥马珠单抗为皮下注射制剂，适用于6岁及以上的人群，经ICS治疗后哮喘症状仍不能控制的过敏性重度哮喘患者。在多项随机对照试验中，奥马珠单抗显示出良好的治疗效果。目前已有多项循证医学研究证实，奥马珠单抗可显著减少重度过敏性哮喘患者的哮喘急性加重频率，降低住院率，减少ICS的用量[9]。在药物安全性方面，约0.1%~0.2%使用奥马珠单抗的患者发生了过敏反应，绝大部分出现在前3次给药中[9]。
3 抗IL-5与IL-5受体抗体
美泊利珠单抗和瑞利珠单抗是针对IL-5的人源化单克隆抗体，本瑞利珠单抗则可与IL-5受体（IL-5 receptor，IL-5R）结合。这3种抗体均通过抑制IL-5信号，减少EOS的生成和存活，缓解哮喘患者的嗜酸性炎症，改善哮喘。
一项3期临床研究结果显示，无论患者是否为过敏性哮喘，加用美泊利珠单抗（皮下注射）或瑞利珠单抗（静脉注射）均降低了重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的急性加重频率（约50%），并显著改善了患者的生活质量[12-13]。在一项真实世界观察性研究中，接受美泊利珠单抗治疗（每4周皮下注射100 mg）的重度嗜酸性粒细胞性哮喘的青少年和成人，相比前一年，急性加重和住院次数降低，OCS用量减少，症状控制和生活质量更佳[14]。随机对照试验与真实世界研究均提示，瑞利珠单抗治疗（每4周静脉注射，3 mg/kg体质量）可显著减少未控制的重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的急性加重频率[12,15]。美泊利珠单抗和瑞利珠单抗长期安全性研究报告中最常见的不良事件是呼吸道感染、头痛和哮喘加重[16-17]。研究显示，在接受静脉注射瑞利珠单抗的1 028例患者中，有3例患者出现了过敏反应[17]。
本瑞利珠单抗是一种针对EOS细胞IL-5Rα亚单位的人源化单克隆抗体，该抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性诱导EOS凋亡。有研究显示，本瑞利珠单抗可降低支气管哮喘患者的气道黏膜和痰中的EOS计数90%以上，同时也显著减少了哮喘患者外周血液中的EOS数量[18]。在两项关键的3期临床试验中，对血EOS计数≥300/μL的重度哮喘患者加用本瑞利珠单抗（每4周或8周皮下注射30 mg），显著减少了该类患者的哮喘急性加重次数，并改善了第1秒用力呼气容积（FEV1）、哮喘症状和生活质量[19-20]。此外，真实世界和开放性扩展研究也已证实了本瑞利珠单抗在重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者中的有效性和长期安全性[21-22]。
4 抗IL-4Rα抗体
度普利尤单抗是一种全人源化单克隆抗体，通过结合IL-4Rα链（IL-4Rα），从而抑制IL-4和IL-13的信号通路（IL-4Rα可与IL-4和IL-13结合）。在3期临床试验中，与安慰剂相比，度普利尤单抗显著降低了中重度哮喘患者的急性加重风险，急诊就诊及住院治疗的频率，改善了哮喘控制及肺功能[23]。进一步的研究分析显示，基线血EOS计数≥150/μL，或FeNO≥25 ppb或更高的患者中，哮喘急性加重频率的降低和肺功能的改善则最为显著[23-24]。在一项纳入成年人重度哮喘的真实世界回顾性队列研究中，加用度普利尤单抗治疗可改善哮喘控制和肺功能，减少OCS的使用，降低急性加重风险[25]。
5 抗TSLP抗体
6 生物靶向药物的选择及疗效监测
目前尚缺乏头对头的随机对照试验研究来比较这些单克隆抗体在重度哮喘患者中的疗效和长期安全性，因此需高水平的循证医学证据来指导临床决策。
总体而言，目前上市的生物制剂均可降低重度哮喘患者的急性发作频率，改善肺功能及生活质量。首先，基于过敏性哮喘发病率较高，奥马珠单抗进入临床应用早、积累循证医学证据更多及费用等因素，奥马珠单抗可以考虑作为对IgE介导的过敏性哮喘患者的首选用药。其次，由于抗IL-4Rα单抗具有同时阻断IL-4和IL-13双信号的作用，所以度普利尤单抗的抗炎作用相对更广泛（可抑制Th2的活化、IgE生成、气道杯状细胞增生、黏液分泌和气道高反应性等），因此对于非过敏性的2型炎症哮喘患者可选择度普利尤单抗。而抗IL-5/IL-5R单抗生物学作用主要是拮抗EOS，因此对于合并EOS计数升高的并发症（如嗜酸粒细胞性鼻息肉等）的患者更加适合。最后，特泽鲁单抗是目前唯一获批对非2型重度哮喘也可以使用的生物制剂，因此对于非2型炎症的重度哮喘患者可选用该药作为附加治疗。
表1 重度2型炎症哮喘的生物靶向药物的比较Table 1 Comparison of biological targeted agents in severe asthma with type 2 inflammation |
| 指 标 | 抗IgE抗体 | 抗IL-5/IL-5R抗体 | 抗IL-4Rα抗体 | 抗TSLP抗体 |
|---|---|---|---|---|
| 适应证 | 过敏性哮喘 | 嗜酸性粒细胞型哮喘 | 2型炎症哮喘 | 重度哮喘 |
| 年龄 | 儿童，青少年，成年 | 儿童，青少年，成年 | 儿童，青少年，成年 | 青少年，成年 |
| 是否为过敏性哮喘 | 仅适用于过敏性哮喘，特异性IgE阳性 | 适用于过敏性/非过敏性哮喘 | 适用于过敏性/非过敏性哮喘 | 适用于过敏性/非过敏性哮喘 |
| 主要生物标志物 | 血总IgE（药物定量用） | 血EOS升高 | FeNO升高 | 无 |
| 血EOS计数升高 | 升高则预测疗效良好 | 为使用必备条件，>150/μL | 升高则预测疗效良好 | 升高则预测疗效良好 |
| FeNO | 升高则预测疗效良好 | 不适用 | >25 ppb则预测疗效良好 | 升高则预测疗效良好 |
| 其他适应证 | 鼻窦炎伴鼻息肉，慢性自发性荨麻疹，食物过敏[35-36] | 鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性肉芽肿病伴多发性血管炎、嗜酸细胞增多综合征[37] | 鼻窦炎伴鼻息肉、特应性皮炎、嗜酸性粒细胞食管炎[38] | 无 |
| 哮喘急性加重风险获益情况 | 减少59%[22] | 减少41%~55%[39] | 减少56%[42] | 减少66%~78%[31-32] |
| 肺功能FEV1改善情况 | 0.25 L[22] | 0.09~0.11 L[39] | 0.14 L[42] | 0.13~0.23 L[31-32] |
| OCS减量情况 | 41%患者减少≥20% OCS用量[22] | 54%~66%患者减少≥50%OCS用量[40-41] | 80%患者减少≥50%OCS用量[43] | 未能减少OCS用量[31] |
生物制剂的疗效评估一般需要在4~6个月的治疗后进行；而生物靶向药物的安全性问题可能早期出现（例如注射部位反应，使用度普利尤单抗后血EOS计数升高）。目前还没有明确定义对生物制剂反应良好的标准，但减少加重次数和改善哮喘症状及生活质量是关键参考结果[34]。
7 结语与展望
针对2型炎症型重度哮喘患者，经常规治疗无效时可选用生物靶向治疗。目前，生物靶向制剂治疗哮喘已取得了突破性进展。现有的循证医学证据显示，抗IgE、抗IL-5或IL-5R、抗IL-4Rα及抗TSLP治疗可显著改善该类患者的哮喘控制情况，降低急性加重风险，改善肺功能及生活质量。而如何针对重度哮喘患者优选生物靶向药物，选择预测及监测疗效的生物标志物，以及长期治疗的获益与风险，则需要更大规模的临床研究来探索。