睡眠障碍是围术期普遍存在的问题，患者由于主观或客观原因导致睡眠或觉醒功能障碍，具体表现为睡眠时间缩短、夜间频繁觉醒、入睡困难及睡眠节律异常等[1-2]。术后睡眠障碍的发生率为30%~70%，在心脏手术中约有67%的患者在术后1周经历了明显的睡眠障碍[3-4]。69.2%的产妇在产后6周存在睡眠障碍，由于术后疼痛及心理因素等影响，剖宫产产妇相对于经阴道分娩产妇更容易发生睡眠障碍[5⇓-7]。术后睡眠障碍可引起机体创伤应激、内分泌紊乱、免疫功能受损，增加术后并发症，影响患者恢复[8]。严重的睡眠障碍会引起术后认知障碍、痛觉过敏、增加伤口感染风险等，影响产妇整体的恢复进程，延长剖宫产产妇住院时间[9]；同时对产妇的心理健康以及母亲角色转换适应有不利影响[10]。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取2019年11月至2021年11月于中山大学附属第三医院行择期剖宫产手术的产妇作为研究对象。纳入标准：①年龄20~45岁的择期剖宫产产妇；②美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级Ⅰ~Ⅱ级；③足月妊娠；④麻醉方式为腰硬联合麻醉。排除标准：①产前合并有严重精神异常、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、子痫、子痫前期等；②术前诊断为睡眠障碍；③药物成瘾或滥用；④有右美托咪定过敏等药物禁忌症。剔除标准：①术中更改麻醉方式；②术中输血；③主动要求退出者；④失访者。根据文献[14]中右美托咪定对术后睡眠障碍的研究结果以及前期预实验研究剖宫产产妇术后睡眠障碍发生率为31.5%，右美托咪定治疗后睡眠障碍发生降低至9.7%，设定α=0.05（双侧检验）、β=0.10，脱落率为0.1，通过PASS 11.0软件计算出样本量为150例。为使本研究的结果更具稳定性和可靠性，提高研究的统计功效，最终选取190例产妇作为研究对象，根据随机数表按1∶1分为右美托咪定组（D组）95例，对照组（C组）95例。
本研究是一项单中心、双盲、随机对照研究，并在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR1900025456），研究获中山大学附属第三医院医学伦理委员会批准（批件号：中大附三医伦[2019]02-339-01），产妇及家属在入组前自愿签署研究知情同意书。
1.2 研究方法
经过培训的研究人员于术前在病房随访记录产妇年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、胎次等基本基线信息。根据纳入和排除标准确认入组后分组，为保证双盲，入组产妇及实施麻醉医师对分组情况均不知情，试验用药由非实施麻醉者配制。所有入组产妇手术当日常规禁食禁饮，不予术前用药。产妇入室后常规监测并吸氧，建立外周通路输液后，2组产妇均取左侧卧位行L2-3腰硬联合麻醉，穿刺成功后于蛛网膜下腔匀速缓慢注射0.5%罗哌卡因12.5~13.5 mg。D组于胎儿取出后15 min 内泵入右美托咪定0.5 μg/kg，C组于胎儿取出15 min内泵入10 mL生理盐水，2组产妇术后均采用患者自控硬膜外镇痛（patient controlled epidural analgesia，PCEA）。PCEA的配方为吗啡6 mg+罗哌卡因135 mg +生理盐水配至100 mL，背景剂量1 mL/h，单次按压泵注1 mL，锁定时间10 min。
1.3 观察指标
术后随访由对分组不知情的当日实施麻醉医师完成。记录术中追加麻药、是否低血压、升压药的使用、追加促子宫收缩药物、手术时间、出血量等。术后对2组剖宫产产妇进行随访并记录产妇相关并发症情况，采用视觉模拟评分（Visual Analogue Scale，VAS）评估术后24、48 h的静息及活动疼痛情况（得分范围0~10分，0分为无疼痛，1~3分为轻度疼痛，4~6分为中度疼痛，7~10分为重度疼痛），并记录术后48 h内PCEA按压次数。如果PCEA按压5 min后VAS评分仍大于4分则肌内注射曲马多50 mg补救镇痛。采用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）量表和失眠严重程度指数（Insomnia Severity Index，ISI）评估术后24、48 h及出院前1天产妇的睡眠状况（PSQI评分≤5分为无睡眠障碍，PSQI评分>5分为有睡眠障碍，其中6~10分为轻度睡眠障碍，11~15分为中度睡眠障碍，16~21分为重度睡眠障碍；ISI评分≤7分为无睡眠障碍，8~14分为轻度失眠，15~21分为中度失眠，22~28分为重度失眠[15]）。随访产妇首次下地活动、尿管拔除、术后住院时间、满意度等情况；以及产妇术后恶心呕吐、皮肤瘙痒、腹胀、产后发热、产后出血、切口感染等并发症情况。术后呕吐超过2次以上则给予甲氧氯普胺10 mg静脉注射补救止吐。术后6周通过门诊或者电话随访的方式，采用爱丁堡产后抑郁量表（Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS）评估产妇产后抑郁情况。
1.4 统计学方法
用SPSS 26.0进行数据分析，根据研究对象的依从性采用符合方案集（per protocol set，PPS）进行符合研究方案分析，不良反应分析使用安全性分析集（safety set，SS）。符合正态分布的计量资料均以$\bar{x}±s$表示，组间比较采t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon秩和检验；计数资料组间比较采用χ 2检验或连续性校正χ 2检验或Fisher确切概率法。以双侧P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组产妇基线数据的比较
剔除D组术中更改麻醉方式1例；C组术中输血2例；主动要求退出者D组2例，C组1例；失访者D组2例，C组2例（剔除的产妇均未收集到不良反应的情况）。最终共有180例产妇纳入PPS，其中D组90例，C组90例。两组产妇在年龄、BMI、胎次、受教育水平、职业压力、术前睡眠障碍、ASA分级、手术时间、出血量、追加促子宫收缩药物等围术期相关情况差异均无统计学意义（均P > 0.05），见表1。
表1 右美托咪定组和对照组基线资料的比较Table 1 Comparison of baseline characteristics between dexmedetomidine group and control group |
| 因 素 | 分类 | D组（n=90） | C组（n=90） | t/χ 2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄/岁 | 33.5±4.3 | 32.4±4.2 | 1.770 | 0.078 | |
| BMI/（kg/m2） | 26.78±3.07 | 26.90±3.29 | -0.253 | 0.798 | |
| 胎次/n（%） | 1胎 | 31（34.4） | 25（27.8） | 0.933 | 0.334 |
| 2胎及以上 | 59（65.6） | 65（72.2） | |||
| 受教育水平/n（%） | 高中及以下 | 11（12.2） | 20（22.2） | 3.157 | 0.076 |
| 大学及以上 | 79（87.8） | 70（77.8） | |||
| 职业压力/n（%） | 有 | 23（25.6） | 35（38.9） | 3.663 | 0.056 |
| 无 | 67（74.4） | 55（61.1） | |||
| 术前睡眠障碍/n（%） | 有 | 4（4.4） | 7（7.8） | 0.387 | 0.534 |
| 无 | 86（95.6） | 83（92.2） | |||
| ASA分级/n（%） | Ⅰ级 | 80（88.9） | 73（81.1） | 2.135 | 0.144 |
| Ⅱ级 | 10（11.1） | 17（18.9） | |||
| 手术时间/n（%） | ≤40 min | 51（56.7） | 41（45.6） | 2.223 | 0.136 |
| > 40 min | 39（43.3） | 49（54.4） | |||
| 出血量/n（%） | ≤200 mL | 83（92.2） | 84（93.3） | 0.083 | 0.773 |
| > 200 mL | 7（7.8） | 6（6.7） | |||
| 追加促子宫收缩药物/n（%） | 有 | 17（18.9） | 26（28.9） | 2.475 | 0.116 |
| 无 | 73（81.1） | 64（71.1） |
2.2 2组产妇术后PSQI、ISI评分与睡眠障碍、失眠严重程度比较
D组产妇术后24、48 h和出院前1天的PSQI评分及ISI评分低于C组产妇，差异具有统计学意义（均P < 0.05）；进一步分析发现，D组产妇术后24 h重度睡眠障碍及失眠的发生率低于C组产妇（均P < 0.05），2组产妇术后48 h、出院前1天重度睡眠障碍及失眠的发生率差异无统计学意义（均P > 0.05），见表2。
表2 右美托咪定组和对照组术后PSQI、ISI评分、睡眠障碍及失眠严重程度比较Table 2 Comparison of postoperative PSQI, ISI scores, sleep disorder and insomnia severity between dexmedetomidine group and control group |
| 时 间 | 因素 | 分类 | D组（n=90） | C组（n=90） | χ 2/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 术后24 h | PSQI评分 | 4.0（3.0，5.0） | 5.0（4.0，6.0） | -3.273 | 0.003 | |
| 重度睡眠障碍/n（%） | 有 | 3（3.3） | 12（13.3） | 4.655 | 0.031 | |
| 无 | 87（96.7） | 78（86.7） | ||||
| ISI评分 | 5.0（5.0，7.0） | 6.5（5.0，9.0） | -2.758 | 0.006 | ||
| 重度失眠/n（%） | 有 | 2（2.2） | 11（12.2） | 5.306 | 0.021 | |
| 无 | 88（97.8） | 79（87.8） | ||||
| 术后48 h | PSQI评分 | 3.0（2.0，4.0） | 4.0（3.0，5.0） | -3.163 | 0.002 | |
| 重度睡眠障碍/n（%） | 有 | 2（2.2） | 8（8.9） | 2.647 | 0.104 | |
| 无 | 88（97.8） | 82（91.1） | ||||
| ISI评分 | 4.0（3.0，5.0） | 5.0（4.0，7.0） | -4.206 | <0.001 | ||
| 重度失眠/n（%） | 有 | 1（1.1） | 4（4.4） | 0.823 | 0.364 | |
| 无 | 89（98.9） | 86（95.6） | ||||
| 出院前1天 | PSQI评分 | 2.0（2.0，3.0） | 3.0（2.0，3.0） | -2.634 | 0.008 | |
| 重度睡眠障碍/n（%） | 有 | 1（1.1） | 2（2.2） | 0.000 | 1.000 | |
| 无 | 89（98.9） | 88（97.8） | ||||
| ISI评分 | 4.0（3.0，5.0） | 5.0（4.0，6.0） | -4.679 | <0.001 | ||
| 重度失眠/n（%） | 有 | 1（1.1） | 2（2.2） | 0.000 | 1.000 | |
| 无 | 89（98.9） | 88（97.8） |
2.3 2组产妇术后疼痛情况比较
与C组相比，D组产妇术后24、48 h的静息疼痛及活动疼痛评分均较低，且VAS≥4分的中度以上疼痛的发生率更低（均P < 0.05）；D组产妇术后PCEA按压的次数也较少（P < 0.05）；2组产妇术后止痛药补救率差异无统计学意义（P > 0.05），见表3。
表3 右美托咪定组和对照组术后疼痛情况比较Table 3 Comparison of postoperative pain conditions between dexmedetomidine group and control group |
| 时 间 | 因素 | 分类 | D组（n=90） | C组（n=90） | χ 2/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 术后24 h | 静息疼痛评分 | 2.0（2.0，3.0） | 3.0（3.0，4.0） | -4.420 | <0.001 | |
| 静息疼痛/n（%） | VAS≥4 | 4（4.4） | 19（21.1） | 9.770 | 0.002 | |
| VAS<4 | 86（95.6） | 71（78.9） | ||||
| 活动疼痛评分 | 3.0（2.0，4.0） | 5.0（4.0，6.0） | -5.457 | <0.001 | ||
| 活动疼痛/n（%） | VAS≥4 | 41（45.6） | 72（80.0） | 22.848 | <0.001 | |
| VAS<4 | 49（54.4） | 18（20.0） | ||||
| 术后48 h | 静息疼痛评分 | 2.0（0.8，2.0） | 2.0（2.0，3.0） | -3.980 | <0.001 | |
| 静息疼痛/n（%） | VAS≥4 | 9（10.0） | 19（21.1） | 4.229 | 0.040 | |
| VAS<4 | 81（90.0） | 71（78.9） | ||||
| 活动疼痛评分 | 2.0（2.0，3.0） | 3.0（2.0，4.0） | -4.054 | <0.001 | ||
| 活动疼痛/n（%） | VAS≥4 | 8（8.9） | 37（41.1） | 24.919 | <0.001 | |
| VAS<4 | 82（91.1） | 53（58.9） | ||||
| 止痛药补救/n（%） | 有 | 3（3.3） | 8（8.9） | 1.549 | 0.213 | |
| 无 | 87（96.7） | 82（91.1） | ||||
| PCEA按压次数 | 3.0（3.0，5.0） | 4.0（3.0，5.0） | -2.281 | 0.023 |
2.4 2组产妇术后并发症及其他情况比较
与C组相比，D组产妇术后恶心呕吐、皮肤瘙痒并发症的发生率较低，术后首次下地时间、术后住院时间较短，住院期间的满意度较高，术后6周产后抑郁发生率也较低（均P < 0.05）；2组产妇在止吐药补救、术后腹胀、产后出血、产后发热、切口感染、尿管拔除时间等方面差异无统计学意义（均P > 0.05），见表4。
表4 右美托咪定组和对照组术后他并发症及其他情况比较Table 4 Comparison of postoperative complications and other conditions between dexmedetomidine group and control group |
| 因 素 | 分类 | D组（n=90） | C组（n=90） | χ 2/t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 恶心呕吐/n（%） | 有 | 4（4.4） | 13（14.4） | 4.157 | 0.041 |
| 无 | 86（95.6） | 77（85.6） | |||
| 止吐药补救/n（%） | 有 | 1（1.1） | 4（4.4） | 0.823 | 0.364 |
| 无 | 89（98.9） | 86（95.6） | |||
| 皮肤瘙痒/n（%） | 有 | 9（10.0） | 20（22.2） | 4.974 | 0.026 |
| 无 | 81（90.0） | 70（77.8） | |||
| 腹胀/n（%） | 有 | 3（3.3） | 8（8.9） | 1.549 | 0.213 |
| 无 | 87（96.7） | 82（91.1） | |||
| 产后出血/n（%） | 有 | 1（1.1） | 3（3.3） | 0.256 | 0.613 |
| 无 | 89（98.9） | 87（96.7） | |||
| 产后发热/n（%） | 有 | 2（2.2） | 4（4.4） | 0.172 | 0.678 |
| 无 | 88（97.8） | 86（95.6） | |||
| 切口感染/n（%） | 有 | 2（2.2） | 1（1.1） | 1.000 | |
| 无 | 88（97.8） | 89（98.9） | |||
| 首次下地时间/n（%） | ≤24 h | 42（46.7） | 13（14.4） | 22.019 | <0.001 |
| > 24 h | 48（53.3） | 77（85.6） | |||
| 尿管拔除时间/n（%） | ≤24 h | 28（31.1） | 26（28.9） | 0.106 | 0.745 |
| > 24 h | 62（68.9） | 64（71.1） | |||
| 术后住院时间/d | 3.5±0.8 | 4.8±0.8 | -2.867 | 0.005 | |
| 满意度/n（%） | 满意 | 84（93.3） | 68（75.6） | 10.827 | 0.001 |
| 不满意 | 6（6.7） | 22（24.4） | |||
| 产后抑郁/n（%） | 有 | 10（11.1） | 29（32.2） | 11.817 | <0.001 |
| 无 | 80（88.9） | 61（67.8） |
3 讨论
睡眠障碍对手术患者术后并发症有显著影响，不仅能引发术后谵妄和认知功能障碍，还会导致患者的痛觉敏感性增加，从而增加术后镇痛药物的需求；在严重情况下，甚至可能引发心血管疾病和糖尿病等健康问题[16-17]。研究表明，在剖宫产产妇中，睡眠障碍普遍存在，进一步导致术后疼痛加剧、恢复缓慢、产后抑郁以及母乳喂养困难等多重问题[18]。虽然无痛分娩技术的推广使国内的剖宫产率有一定程度的降低，但随着生育政策的改变，择期剖宫产的数量仍然居高不下。提高剖宫产产妇术后睡眠质量，减轻术后疼痛，降低术后并发症对产妇术后快速康复尤为重要。本研究结果表明，在剖宫产术中使用小剂量的右美托咪定，术后睡眠障碍及失眠的发生率降低，术后疼痛及其他并发症也随之下降。
研究表明，剖宫产术后睡眠障碍的影响因素包括术中镇痛方式、术后疼痛、术后并发症如输血、术后焦虑抑郁情绪等因素。此外，产妇角色的切换、个人生活习惯、住院环境、家庭支持和婴儿的护理需求等也会对剖宫产产妇术后睡眠产生影响[7,19]。右美托咪定能够降低交感张力，抑制脑皮质过度觉醒，促进非快速眼动睡眠，引导恢复性睡眠，提高睡眠效率并改善睡眠模式，且镇静作用类似于自然睡眠状态，不会明显抑制呼吸功能[20-21]。本研究结果显示，在进行择期剖宫产的产妇中，接受右美托咪定输注的产妇在术后24、48 h以及出院前1天的PSQI评分和ISI评分低于未接受右美托咪定输注者，术后24 h重度睡眠障碍和失眠的发生率也较低。随着术后的逐渐恢复，两组产妇术后48 h及出院前1天发生重度睡眠障碍及失眠的概率没有明显差异，但接受右美托咪定输注的产妇睡眠质量高于未接受右美托咪定输注的产妇。这些结果充分肯定了右美托咪定在降低剖宫产产妇术后睡眠障碍方面的优势。
尽管所有的剖宫产产妇术后均使用了PCEA，但剖宫产术后疼痛仍普遍存在。术后的切口疼痛和宫缩痛是剖宫产术后疼痛的主要原因，同时哺乳时催产素的分泌可使疼痛进一步加重[22-23]。术后疼痛可诱发大脑皮层过度清醒出现睡眠障碍，而睡眠障碍也会加剧痛觉过敏，二者相互影响进一步加重术后疼痛[24]。右美托咪定通过高选择性激动α2受体，在外周神经水平和脊髓水平均可产生良好的镇痛作用，同时右美托咪定还具有抗炎、抑制应激等作用[25-26]。本研究中接受右美托咪定输注的产妇，术后表现出了良好的镇痛反应，术后24、48 h的静息疼痛和活动疼痛评分，以及中度以上疼痛（VAS≥4分）的发生率均低于未接受右美托咪定输注的产妇，术后PCEA按压次数也低于未接受输注组产妇。
右美托咪定通过作用于中枢和外周5-羟色胺受体，抑制5-羟色胺在消化道和神经系统中的作用以减少术后恶心呕吐的发生。本研究结果也显示了接受右美托咪定输注的产妇术后恶心呕吐的发生率较低。相对于未接受右美托咪定输注的产妇，接受输注的产妇术后皮肤瘙痒的发生率较低。这可能与未接受输注产妇术后PCEA按压次数较多、吗啡用量较多有关。研究表明，术后2天硬膜外使用较大剂量吗啡跟术后瘙痒相关[27]。剖宫产术中除了辅助使用右美托咪定外，麻醉医师还可以适当减少PCEA中吗啡的用量，以减少产妇术后皮肤瘙痒的发生。本研究结果还显示，接受右美托咪定输注的产妇术后整体的恢复质量较高，术后疼痛等相关并发症较少，术后首次下地活动所需要的时间及术后住院时间均较短。研究表明，围产期失眠或睡眠障碍是产后抑郁的独立危险因素，患有抑郁症的产妇睡眠障碍的风险增加，从而增加抑郁风险[28]。剖宫产术后的急性疼痛和持续性疼痛也是产后焦虑抑郁的危险因素，产妇在术后经历的疼痛程度越强，其产后远期的痛苦回忆就越强烈，发生产后抑郁的风险也更高[29-30]。产后早期给予右美托咪定可显著降低产后抑郁的发生率，并保持良好的安全性[31]。本研究结果也显示右美托咪定改善了产妇的镇痛和睡眠质量，提供了适当的镇静作用，同时降低了恶心呕吐的发生率，因此产后抑郁的发生率较低；而未接受右美托咪定输注的产妇由于睡眠障碍及术后疼痛控制不佳导致产后抑郁的发生率较高。
本研究也存在一些局限性。首先，研究只采用了主观评估量表评估产妇术后的睡眠质量，未能使用睡眠监测获取客观的睡眠参数。其次，产妇术后睡眠障碍与所处环境密切相关，包括母婴同室与声光刺激，本研究未排除这些因素。未来本课题组将使用多导睡眠监测及开展多中心的研究来进一步探索剖宫产产妇术后睡眠障碍的危险因素，提高产妇的舒适度及满意度。
综上所述，右美托咪定可显著改善剖宫产术后产妇的睡眠质量，减轻术后疼痛及其他并发症的发生，促进产妇术后快速康复。