脑小血管病（cerebral small vessel disease，cSVD）是影响人群大脑健康最常见的疾病，其发病率随着年龄的增长而增加，影响约5%的50岁以上人群和几乎所有的90岁以上人群[1]。cSVD 约占缺血性卒中的25%，占自发性脑出血的绝大多数，也是引发认知功能下降最重要的血管因素[1]。cSVD可表现为神经影像学上偶然发现的病变（白色高信号、小的深部梗死、微出血或血管周围间隙扩大），然而也会导致严重残疾和认知障碍，其病理机制与大动脉粥样硬化性卒中不同。尽管其患病率较高且潜在的治疗窗较长，但仍缺乏有效的、针对发病机制的治疗方法，目前仍遵循脑卒中基本治疗原则进行干预。
cSVD主要包括脑白质损害、腔隙性脑梗死和脑微出血3种类型。其中脑白质损害与老龄人群认知功能障碍及痴呆密切相关，强化降压治疗可延缓其进展。腔隙性脑梗死多表现为无症状性病灶，传统干预（如降压、抗血小板治疗）对其认知功能改善效果有限。脑微出血可分为高血压性（深部脑实质或幕下）和淀粉样血管病性（脑叶），与卒中风险增加相关，抗血小板治疗可能促进其发生。
由于cSVD发病机制多样而干预措施有限，迫切需要更具针对性的疗法。2024年研究者对脑小血管病的遗传机制与分子病理学有了更深的理解，为cSVD的机制解析和临床转化开辟了新的路径，未来需进一步推动多中心合作与跨学科研究，加速突破性疗法的落地应用。以下对2024年cSVD的研究进展进行介绍，为相关领域研究者提供参考。
1 含有野生型和突变型NOTCH3的蛋白质聚集体是CADASIL动脉病理学的主要驱动因素
2024年2月Dupré等[2]发表在J Clin Invest的研究，探究了NOTCH3突变型和野生型蛋白对C常染色体显性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）的病理驱动作用。动脉平滑肌细胞（smooth muscle cell，SMC）的损失和NOTCH3受体胞外结构域（Notch3ECD）的异常积累是CADASIL的2个核心特征。然而，NOTCH3受体活性、Notch3ECD积累和动脉SMC损失之间的关系尚未被阐明，阻碍了疾病基因修饰疗法的发展。研究者发现，存在野生型Notch3拷贝的CADASIL模型小鼠（TgNotch3R169 C）动脉病理学变化更明显，并且Notch3ECD积累多于不存在野生型Notch3拷贝的Notch3R170 C/R170 C小鼠。进一步研究显示，野生型Notch3ECD与突变型Notch3ECD可以共聚集，并且在TgNotch3R169 C小鼠中消除野生型Notch3的1个拷贝足以减弱Notch3ECD积累和动脉病理表现。这些发现表明，Notch3ECD积累涉及突变型和野生型NOTCH3，是CADASIL中动脉SMC损失的主要驱动因素，该发现为降低NOTCH3表达的治疗策略研究铺平了道路。
2 NOTCH3相关脑小血管疾病严重程度分期系统
cSVD是全球范围内卒中、残疾和认知能力下降的主要原因。cSVD最常见的单基因病因是伴有皮质下梗死和白质脑病的CADASIL[3]。据报道，每10万人至少有4例CADASIL[4]，全球人群相关数据显示，与典型CADASIL相关的半胱氨酸改变的NOTCH3（NOTCH 3cys）突变发生频率很高（每1 000人2~10例）[5]。携带NOTCH 3cys突变的社区居民患卒中和血管性痴呆的终生风险增加。因此迫切需要一种无需进行复杂数据处理且能广泛实施的简单疾病分期系统。2024年11月Gravesteijn等[3]在JAMA Neurol发表了关于NOTCH3相关cSVD严重程度分期系统的研究。该研究的目的是设计一个简单的疾病严重程度分期系统，以捕捉广泛的NOTCH3相关脑小血管疾病（NOTCH3-cSVD）临床放射学严重程度谱。研究团队筛选出7个与CADASIL疾病严重程度结局指标：缺血性卒中、脑出血、整体认知、处理速度、脑实质分数（brain parenchymal fraction，BPF）、归一化平均扩散率（peak width of skeletonized mean diffusivity，PSMD）的峰宽和血清神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）水平。并且以这7个结局指标为标准筛选出了3个临床和神经影像学特征，将NOTCH3-cSVD疾病严重程度分为9个阶段或亚阶段，从0期（前驱阶段）到4B期（终末期）。具体的分期见表1。该分期系统在22个独立CADASIL队列中的1 713例患者中进行了测试验证，结果表明系统的广泛使用将有助于更好地协调队列研究，改善临床中的个体化疾病咨询、监测和管理，并可能促进临床试验中的患者分层。研究同时对来自CADASIL群组的135例患者进行2年随访研究，103例（76%）疾病保持在相同的NOTCH3-cSVD阶段，23例（17%）疾病进展到下一阶段。在对41例CADASIL患者进行的中期（7年）和长期（18年）随访研究中，基线时处于3A期或更高分期的9例患者中有8例（88%）在7年和18年随访时至少进展了1个分期。在基线时处于0~1期B的12例中，7例（58%）在7年随访时至少进展1期，10例（83%）在18年随访时至少进展1期。最后基线时较高的NOTCH3-SVD分期与较低的18年存活率相关。
表1 NOTCH3相关脑小血管病分期系统Table 1 NOTCH3 related cerebral small vessel disease staging system |
| 阶段 | 亚阶段 | 特征描述 | 具体指标 |
|---|---|---|---|
| 0期 | 显现阶段之前，具有NOTCH3 cys变异但尚未出现小血管病特征的个体 | Fazekas DWM评分=0，无腔隙 | |
| 1期 | 1A期 | 低白质高信号负荷 | Fazekas DWM评分=1 |
| 1B期 | 高白质高信号负荷 | Fazekas DWM评分≥2 | |
| 2期 | 2A期 | 低腔隙负荷 | 腔隙计数1~4 |
| 2B期 | 高腔隙负荷 | 腔隙计数≥5 | |
| 3期 | 3A期 | 中度残疾 | mRS评分=3 |
| 3B期 | 中重度残疾 | mRS评分=4 | |
| 4期 | 4A期 | 重度残疾 | mRS评分=5 |
| 4B期 | 终末期疾病 | mRS评分=6a |
注：mRS为改良Rankin量表；a通常意味着患者已死亡或处于疾病最严重阶段。 |
3 常染色体显性脑动脉病患者的静脉溶栓问题
2024年12月Chen等[6]发表在Stroke的研究探讨了CADASIL患者能否接受静脉溶栓（intravenous thrombolysis，IVT），这是一项回顾性、多中心研究。研究对象纳入因急性缺血性卒中接受IVT治疗的CADASIL患者，为4个不同CADASIL队列。纳入的609例CADASIL患者中，224例有卒中史，12例（5%）接受了IVT。接受IVT的12例患者未见脑出血，其中10例患者90 d的mRS评分为0或1分。研究结果表明，无论CADASIL的诊断是在IVT之前还是IVT之后，IVT均具有良好的安全性。尽管cSVD标志物负荷高，但大多数患者获得较好的功能结局，未发生严重出血并发症。大多数患者出现小面积的皮质下梗死，这符合CADASIL中最常见的卒中类型。由于梗死面积较小，微出血风险相对较低，溶栓后出血的风险可能性也较低。该研究局限性包括分析的回顾性、不同中心临床实践的差异（如阿替普酶剂量和IVT前磁共振成像的使用）以及缺乏未接受IVT的CADASIL患者对照组，因此结论尚待进一步研究验证。
4 非痴呆个体血管危险因素和脑血管病理与阿尔茨海默病病理改变的关系
血管危险因素（vascular risk factors，VRF）和cSVD在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者中很常见。目前尚不清楚这种共存是否反映了共同的风险因素或机制关系，以及血管和淀粉样病变是否对临床前阶段的后续AD病理生理学具有独立或协同影响。2024年10月Lorenzini等[7]发表在Neurology的研究探讨了VRF、cSVD和淀粉样蛋白（amyloid beta 1-42，Aβ1-42）水平之间的联系及其对下游AD生物标志物CSF过度磷酸化tau181（P-tau181）、和患者脑部萎缩和认知障碍的联合作用。这项回顾性研究纳入了来自欧洲AD预防（European Prevention of Alzheimer’s Disease，EPAD）队列的非痴呆受试者（临床痴呆评分< 1），并使用视觉量表和白色高信号体积评估了VRF的Fragrance风险评分（Fragrance Risk Score，FRS）和MRI上的cSVD特征。初步线性分析后，该团队使用结构方程模型（structural equation modeling，SEM）创建cSVD严重程度潜在变量，并评估FRS和cSVD严重程度对Aβ1-42、P-tau181、灰质体积（基线和纵向）和认知表现（基线和纵向）的直接和间接影响。结果显示，FRS与cSVD特征呈正相关（均P < 0.05），FRS与Aβ1-42之间呈负相关（β = -0.04±0.01）。cSVD特征均与CSF Aβ1-42呈负相关（均P < 0.05）。SEM中，cSVD严重程度完全介导了FRS与CSF Aβ1-42之间的关联（间接效应：β = -0.03±0.01），即使忽略血管淀粉样蛋白相关标志物的影响也是如此。研究通过观察CSF Aβ1-42水平认为，cSVD 严重程度对P-tau181（间接效应：β = 0.12±0.03）、基线和纵向灰质体积（间接效应：β = -0.10±0.03；β = -0.12±0.05）和基线认知能力（间接效应：β = -0.16±0.03）有明显的间接效应。研究表明VRF间接影响AD发病机制，强调了在相关疾病诊疗时考虑cSVD负担对AD风险评估的重要性，并应将VRF变化其作为AD干预的早期窗口。
5 基于血液的脑小血管病生物标志物
近年来出现大量基于血液的cSVD生物标志物研究，为开发早期检测和风险分层提供了筛查工具。然而，研究者需要更深入理解cSVD的病理生理过程，以识别和评估临床上有用的生物标志物。2024年3月Wu等[8]在Ageing Res Rev发表了一篇关于cSVD外周血生物标志物的综述。文章依据cSVD不同病理生理过程列出了相关的外周血生物标志物，下面进行简单汇总
5.1 血脑屏障破坏的标志物
5.2 广谱炎症标志物
5.3 神经炎症特异性标志物
神经胶质细胞酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）是仅在中枢神经系统星形胶质细胞中表达的细胞骨架蛋白，它由神经损伤诱导并在BBB被破坏时释放到血液中。到目前为止，仅有少数研究探究了GFAP与cSVD的关系，并报道了血浆GFAP与WMH以及CMB呈正相关[12]，而这些关联仅在具有升高的淀粉样蛋白负荷者中观察到。神经炎症和小胶质细胞增生的另一种新兴生物标志物为髓样细胞上表达的触发受体2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM 2），这是一种对脑中小胶质细胞和外周中髓样细胞具有特异性的受体蛋白。血浆TREM 2水平（可溶性sTREM 2测定）与cSVD患者的WMH呈正相关，而不依赖于脑淀粉样蛋白-β和tau负荷[13]。
5.4 血液淀粉样蛋白和tau生物标志物
据报道，较高水平的Aβ40和Aβ42与WMH、腔隙以及CMB的严重程度相关[14]。除了Aβ40和Aβ42外，Aβ38在AD患者的CSF中也特异性升高，作为一种潜在的生物标志物，已受到广泛关注[15]。在基于人群的队列中，升高的血浆Aβ38水平与增加的腔隙和CMB、WMH严重程度相关；纵向结果显示了血浆Aβ水平与cSVD进展之间的相关性，较高的Aβ42水平与微出血事件相关，而较高的Aβ38和Aβ40水平与WMH进展和腔隙事件相关[16]。研究还显示卒中后患者血浆总-tau水平升高，这与更严重的卒中、更大的梗死体积和更差的神经功能相关[17]。此外，血浆总tau蛋白水平已被证明与CMB以及尸检中发现的微梗死相关。
5.5 研究面临的问题
目前cSVD外周血生物标志物研究面临的问题主要有以下方面：①脑特异性标志物在外周血中水平较低，且易被外周蛋白酶降解。②非中枢神经系统特异性标志物的临床应用，如急性期或慢性炎症因子、内皮标志物和其他代谢物，可能会受到其他器官或系统的干扰，从而影响其特异性和准确性。③在cSVD患者中，合并症（如心血管、肺、肝、肾和造血系统疾病）普遍存在，这些疾病可能影响血液中的蛋白质谱。因此，推定的cSVD生物标志物可能因特异性不足而难以在临床实践中发挥作用。④理想的生物标志物必须具备准确性，即具有疾病特异性（其释放与疾病程度成比例）、易于测量且高度可重复。然而，由于cSVD是一种复杂的多阶段疾病，涉及多种分子和细胞病理生理学途径的激活，且这些途径可能相互作用或相互干扰，因此目前难以鉴定出经过充分验证且广泛认可的cSVD生物标志物。这需要研究者进一步深入研究。
6 脑小血管病的血管周围空间、沿血管周围空间的扩散率和自由水的关系
2024年5月Li等[18]发表在Neurology的研究分析了血管周围空间（perivascular spaces，PVS）、沿血管周围间隙的扩散系数（diffusion tensor imaging along the perivascular spaces，DTI-ALPS）和自由水（free water，FW）的关系。结果显示，基底节PVS体积、FW分数的增加和DTI-ALPS的减少与cSVD MRI标志物的进展有关，并且随着时间的推移，cSVD相关的认知能力下降。此外FW分数增加和DTI-ALPS降低与认知功能的损害和下降有关。作者提出基底节PVS体积、FW分数和DTI-ALPS加重了cSVD负担和加速认知能力的下降。该研究表明，影像学标志物（如PVS、DTI-ALPS）能够早期识别cSVD的高危人群，实现疾病的早期诊断，从而为延缓患者认知衰退争取宝贵时间。
7 慢性应激通过诱导中性粒细胞胞外网捕加剧脑淀粉样血管病
脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）常表现为神经精神症状。据报道，CAA患者中抑郁和焦虑的比例分别约为48.8%和32.6%[19]。一般认为，心理异常是CAA病理改变的结果。然而，心理障碍是否会反过来促进CAA的发展目前没有报道，因此，治疗CAA的神经精神症状的意义通常被低估。NETosis是中性粒细胞通过释放染色质和颗粒蛋白形成中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）的过程，是一种独特的细胞死亡方式。慢性压力通过促进中性粒细胞发生NETosis，增强了脑血管中淀粉样蛋白β的沉积，并加剧了随后的脑损伤，促进了脑淀粉样血管病的进展。抑制中性粒细胞向脑的趋化或抑制NET的形成都能在慢性压力的背景下减轻CAA的病情。2024年9月笔者团队在Advance Science上发表了一项CAA基础研究[20]。研究显示，焦虑情绪加剧中性粒细胞发生NETosis并促进CAA的病情进展。研究揭示了CAA中固有免疫细胞在负性情绪下破坏血脑屏障的新机制，为开发针对CAA的特异性有效治疗方法奠定了临床转化基础。
8 阿尔茨海默病和轻度认知障碍患者脑淀粉样血管病蛋白质组的差异
2024年7月Leitner等[21]发表在Acta Neuropathol的研究是首次评估CAA（+）和邻近CAA（-）血管蛋白质组的研究，也是首项评估轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）中血管蛋白质组的研究。该团队确定了257种蛋白质在MCI患者的CAA（+）血管中含量存在差异，289种蛋白质在AD患者的CAA（+）血管中含量存在差异，其中与含胶原的细胞外基质增加、核糖核蛋白复合物和BBB蛋白减少关系最为密切。该团队发现，MCI和AD患者的CAA（+）血管蛋白质组相似。而且，在MCI和AD中，CAA（-）血管与对照病例相比存在显著差异，表明即使在没有CAA的情况下，血管完整性也发生了变化。在CAA（+）血管中，MCI和AD中多种胶原蛋白均增加。胶原蛋白是基底膜的一种成分，其随着衰老和AD而增厚。研究显示，MCI患者的胶原蛋白IV以及胶原蛋白I、Ⅵ和XVⅢ家族蛋白增多，而AD患者的胶原蛋白XVⅢ家族蛋白增多。在CAA（+）血管中，胶原IV亚型蛋白COL4A1和COL4A2在MCI患者中有所增加，而在AD患者中COL4A3则有所减少；这种趋势在不同的疾病组别中均存在。相比之下，在所评估的成对比较中，研究者未发现纤连蛋白或胰凝乳蛋白的变化。然而，Aβ沉积血管中胶原蛋白的增加表明血管基质发生了重组，这可能是导致MCI和AD中血管功能障碍的原因之一。
9 SGLT1和SGLT2抑制剂、循环代谢物和脑小血管疾病
2024年5月Lv等[22]在Cardiovasc Diabetol发表的一项孟德尔随机化研究提示，钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）和SGLT1抑制在cSVD发展中起保护作用。该研究发现，脑深部微出血和小血管卒中（small vessel stroke，SVS）的风险降低与基因预测的SGLT2抑制有关。使用SGLT2和SGLT1抑制剂后白质结构的完整性也得到了改善，这体现在平均弥散率、轴向弥散率和径向弥散率的降低，以及深部和周围WMH体积的减少。SGLT2抑制剂还能降低位于白质、基底节和海马的严重扩大PVS发生率。SGLT1剂可保持白质的完整性，表现为白质平均弥散率和深部WMH体积的减少。研究者推测，SGLT-2抑制剂可能通过调节4-乙酰氨基丁酸和胆固醇代谢水平，降低SVS风险并改善白质微观结构的完整性。这一发现为SGLT抑制剂在预防cSVD中的潜在价值提供了新的见解，并可能为未来的机制研究和临床研究提供方向。
10 结语与展望
cSVD缺乏有效治疗选择的一个主要原因是其复杂的多因素根源，远超出单纯的血液凝固和血管破裂机制。然而，随着大规模生物医学数据库的建立、国际合作网络的拓展以及高通量基因分型和测序技术的应用，我们对cSVD遗传机制及致病因素的理解相比十年前更加深入。同时，神经影像学技术的进步使临床医师能够更精准地探测个体患者脑小血管的功能异常。尽管如此，脑血管疾病的复杂性和多变性仍然需要我们更加用心且系统地探索未知领域。
我们需要进一步阐明NOTCH3蛋白聚集等异常等病理机制的具体分子通路，并开发针对性的基因编辑或蛋白降解疗法。同时，应推动血液生物标志物（如GFAP、Aβ38）与影像学标志物（如PVS、DTI-ALPS）的结合，联合遗传风险分层进行临床验证，建立标准化的检测流程，以解决当前标志物特异性低和合并症干扰的问题。此外，利用NOTCH3-SVD分期系统对患者进行分层，可以显著提升临床试验的效率，缩短药物研发周期。最后，应开展基于心理干预（如认知行为疗法）的临床研究，评估其在延缓CAA或CADASIL 疾病进展中的潜在效果。
未来需要依托多组学技术、人工智能辅助分析和大规模国际合作，加快从基础研究到临床应用的转化进程。通过整合多学科资源，构建“预防-诊断-治疗-康复”的全链条管理体系，最终实现cSVD的精准防控，以有效提升患者生存质量。
利益冲突声明：本研究未受到企业、公司等第三方资助，不存在潜在利益冲突。