海参多肽因其多样的生物活性，在食品和医药领域展现出巨大潜力。海参作为富含多肽、皂苷和多糖等活性成分的海洋生物，近年来因其独特的生物活性备受关注。研究表明，海参多肽具有抗氧化、抗炎、免疫调节和抗肿瘤等作用，特别在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和帕金森病（Parkinson’s disease，PD）等神经系统疾病的防治中具有应用潜力[1-2]。海参多肽因其小分子量（分子量< 2 kDa）具备良好的渗透性和生物利用度，易于被人体吸收，进一步提升了其在功能性食品和药物开发中的潜力[3]。神经系统疾病的发病机制复杂，涉及氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等病理过程。海参多肽通过清除自由基及增强抗氧化酶活性减少氧化损伤，保护神经元，降低神经细胞的氧化损伤[4]。此外，海参多肽还能通过抑制促炎因子和上调抗炎因子缓解神经炎症[5]。这些机制为海参肽在神经系统疾病中的应用提供了科学依据。尽管已有研究验证了其潜力，但其具体机制、最优剂量和安全性仍需进一步探究。本文系统总结了海参多肽的生物活性及其在神经系统疾病中的研究进展，重点讨论了其抗氧化、抗炎和抗细胞凋亡的作用机制，旨在为未来海参多肽在临床的应用提供参考。
1 海参多肽的来源
1.1 海参品种
1.2 组织来源
2 海参多肽的生物活性
海参多肽作为富含活性成分的生物资源，展现出多种生理功能和应用潜力。通过酶解海参胶原蛋白得到的多肽，具备良好的安全性和独特的生物活性。研究表明，这些活性肽具有抗氧化、降血压、降尿酸、金属螯合、神经保护、促进伤口愈合、抗肿瘤、抗疲劳、降血糖、促进骨骼健康、增强胶原蛋白合成、抗炎及免疫调节等多种作用[2]。海参作为蛋白质丰富的活性肽来源，在功能性食品、医药和护肤品等领域具有广阔应用前景。
2.1 海参多肽的抗氧化作用
氧化代谢是人体能量供给和细胞存活的基础。在能量代谢中会产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），正常生理条件下，ROS通过抗氧化酶系统维持动态平衡，对生理功能无不良影响。然而，当平衡被打破，过量ROS会导致氧化应激，引发蛋白质修饰、DNA损伤及细胞信号紊乱等生理功能障碍。海参多肽的抗氧化活性主要通过清除自由基和提升抗氧化酶活性，减轻细胞氧化损伤来实现[15-16]。研究表明，海参肽不仅可在体外清除1， 1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基，还能有效减少细胞内ROS积累，降低氧化应激损伤[17]。此外，海参肽通过上调超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，增强机体抗氧化防御能力[18]。在机制上，海参多肽的抗氧化作用与核因子NF-E2相关因子（nuclear factor erythroid 2-related factor2，Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidant reaction element，ARE）信号通路的激活密切相关。Nrf2/ARE是关键的抗氧化应激途径，海参多肽通过上调Nrf2表达，激活血红素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）等抗氧化基因，减少细胞氧化损伤[19]。Nrf2通路还提升了细胞内抗氧化酶活性，抑制过氧化物生成，对预防神经系统疾病具有重要意义。例如特定海参肽在神经细胞中表现出显著的抗氧化作用，减少氧化损伤并提高细胞存活率，展现出神经保护剂的潜力[18]。海参多肽通过自由基清除、抗氧化酶调节及Nrf2/ARE信号通路的激活，能够有效减轻氧化应激引起的细胞损伤，这一特性为抗氧化治疗提供了新的潜在途径。
2.2 海参多肽的降压作用
血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）是高血压治疗的重要靶点，而海参多肽中的ACE抑制肽因其显著的降压活性备受关注。ACE抑制剂通过阻断血管紧张素Ⅱ的生成来降低血压，海参肽在此方面展现出强大的抗高血压特性。研究表明，从海参提取的多肽具有较强的ACE抑制活性，主要通过结合ACE活性位点，阻止血管紧张素生成，从而达到降压效果[20-21]。这些多肽的活性主要由其氨基酸序列、疏水性及电荷分布决定，尤其是某些氨基酸残基（如丙氨酸、赖氨酸和谷氨酸）在与ACE活性位点结合中发挥关键作用[22]。具体研究显示，从海参提取的ACE抑制多肽（如NAPHMR和PNVA）表现出显著的ACE抑制效果，且IC50值较低，显示其高生物活性[23]。这些多肽通过氢键和静电作用与ACE活性中心形成稳定结合，从而抑制其活性。此外，分子模拟研究进一步验证了这些多肽在ACE抑制中的分子机制，表明其可作为潜在降压剂应用于功能性食品和医药领域[24]。海参多肽通过有效抑制ACE显著降低血压，深入研究其结构特性与活性机制，可为降压功能性食品和药物的开发提供了重要支持。以上研究发现进一步拓展了海洋生物活性肽的应用前景，为高血压的非药物干预提供了新的可能性。
2.3 海参多肽的神经保护作用
随着全球人口老龄化，认知能力下降和记忆力减退相关的神经退行性疾病发病率不断增加，海参多肽因其显著的神经保护作用，特别是在缓解神经退行性疾病方面的作用而备受关注。研究表明，海参多肽通过改善抗氧化状态、增强神经元存活及调节神经递质水平发挥神经保护作用。例如，特定海参多肽可通过调控去乙酰化酶3（sirtuin 3，Sirt3）/SOD/ROS信号通路，降低神经细胞中ROS水平，减少氧化损伤，进而提高神经细胞活力[25]。此外，海参多肽还能提高脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和神经生长因子（nerve growth factor，NGF）的表达，促进神经修复和功能维持[26]。在AD等神经退行性疾病模型中，海参多肽展现出显著的改善效果。研究显示，海参多肽通过调控胆碱能系统，减少神经元损伤，并在动物实验中显著改善记忆与学习能力[27]。分子模拟分析还表明，海参多肽与胆碱酯酶具有较强结合活性，可有效抑制其活性，保护神经元免受毒性损伤[28]。这些结果表明，海参多肽在抑制氧化应激和维持神经系统平衡方面具有潜在优势。海参多肽通过调控抗氧化和神经营养因子通路、维持神经递质平衡以及抑制炎症反应等多种途径，发挥神经保护作用。
2.4 海参多肽的抗肿瘤作用
以往海参抗肿瘤活性的研究多聚焦于非蛋白类活性成分。海参多肽作为一种关键的生物活性物质，可有效抑制肿瘤细胞的细胞活性，对肿瘤的形成和转移有明显的抑制作用。研究表明，海参多肽通过多种途径发挥抗癌作用，包括诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖、阻断肿瘤转移以及调节细胞周期等机制[29]。在特定的分子机制上，海参多肽能够通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase b，pKB或AKT）信号通路来诱导乳腺癌细胞（如MCF-7细胞）的凋亡，并有效减少肿瘤细胞的迁移和侵袭[30]。此外，海参提取物中的某些活性成分还能通过增强ROS生成，激活线粒体依赖的凋亡通路，从而进一步抑制肿瘤细胞生长[31]。在体外研究中，玉足海参（Holothuria leucospilota）等海参种类的多肽显示出显著的抗癌效果。例如，通过抑制肿瘤细胞周期并诱导凋亡，该多肽可降低多种癌症细胞的增殖能力。研究显示，海参多肽不仅对肺癌细胞（如A549细胞）具有显著的抑制作用，同时在乳腺癌和肝癌等模型中也表现出良好的抗癌活性，尤其是通过阻断细胞周期进程来阻止癌细胞的增殖[32-33]。此外，研究表明，经过特殊制备的海参多肽能够抑制Lewis肺癌细胞的黏附和迁移，进一步支持其作为潜在抗肿瘤制剂的可能性[34]。因此，海参多肽通过多途径、多靶点的抗肿瘤活性展现出在恶性治疗中的巨大应用潜力。其独特的抗肿瘤机制不仅为功能性食品及天然抗癌药物的开发奠定了基础，同时也为抗肿瘤研究开辟了新的方向。
2.5 海参多肽的抗炎作用
炎症是机体对感染的典型反应，但过度炎症可能导致或加重自身免疫性炎症性疾病，因此开发具有抗炎活性的物质对预防此类疾病至关重要。海参多肽因其显著的抗炎活性在缓解慢性炎症中表现出良好效果，特别是在调节炎症相关细胞因子和信号通路方面发挥关键作用。例如，从Apostichopus japonicus提取的低分子量多肽AJH-1显著抑制了炎症反应中的白细胞迁移，并减少了白介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子的表达[35]。在斑马鱼炎症模型中，该多肽有效阻止了CuSO4诱导的白细胞迁移，进一步验证了其抗炎效果。此外，海参多肽在高尿酸诱导的肾脏炎症模型中同样表现出显著作用。研究表明，海参水解物通过抑制Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）/核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路减少尿酸生成，并改善肠道菌群结构，增加益生菌数量，有效缓解肾脏炎症[36]。北大西洋海参（Cucumaria frondosa）来源的多肽还显示出对ACE、α-淀粉酶和脂肪酶等慢性疾病相关酶的抑制作用，显示其在慢性炎症综合管理中的应用潜力[37]。此外，海参低分子量寡肽在糖尿病创面愈合中表现出显著的抗炎效果，其通过降低C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6等炎症标志物水平，加速伤口愈合并提高修复效果[38]。锌螯合多肽也在抑制由氧化应激引起的慢性炎症中展现出良好效果，显示其作为功能性食品添加剂的潜力[39]。海参多肽通过多种抗炎机制在缓解慢性炎症和促进组织修复方面展现出重要应用潜力，其多途径调控特性使其成为抗炎功能性食品和药物开发的理想候选。
2.6 海参多肽的免疫调节作用
天然活性物质在增强免疫功能和抗病能力方面具有显著作用，尤其是免疫调节多肽。免疫系统通过免疫防御、监视和自稳等机制，在特异性和非特异性免疫反应中识别并清除抗原，发挥保护作用。海参多肽在免疫调节中的生物活性研究表明，它们可有效增强机体先天免疫力。例如，海参中的关键免疫调节蛋白Akirin2在抵抗细菌感染中发挥重要作用。研究表明，在刺参感染灿烂弧菌（Vibrio splendidus）时，Akirin2通过与14-3-3ζ蛋白相互作用，显著增强免疫细胞的抗菌能力，并调控NF-κB信号通路及炎症因子的表达[40]。这一机制表明，海参多肽不仅参与免疫调控，还在宿主对病原体的防御中起关键作用。同样，免疫相关蛋白Ras相关的C3肉毒素底物1（Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）在海参的免疫调节中具有重要作用。Rac1作为小GTP结合蛋白家族成员，在感染后免疫应答中表现出高度表达，尤其在灿烂弧菌感染时，Rac1显著上调，显示出其在海参免疫防御中的关键作用[41]。此外，研究表明，Toll受体和补体系统等免疫因子在海参感染病原菌时变化显著，构成复杂的免疫应答网络，有助于海参抵御感染[42]。关于高温对海参免疫系统的影响，研究表明，高温环境显著改变了海参先天免疫基因的表达，尤其是与炎症、抗氧化应激和细胞凋亡相关的基因，揭示了环境因素对海参免疫应答的深远影响[43]。这些研究显示，海参多肽在免疫调节中具有显著潜力，可作为靶向免疫抑制的功能性食品补充剂。然而，其作用机制复杂，仍需进一步探讨免疫调节靶点及活性成分间的相互作用，通过分子修饰等手段，有望提升海参多肽的免疫调节活性。
2.7 海参多肽的其他活性作用
海参多肽除上述活性外，还具备抗疲劳、促进骨骼生长、金属螯合、降尿酸及促进胶原蛋白合成、抗肿瘤等多种作用，为其在营养补充和保健领域的应用提供了广阔前景。例如，在抗疲劳方面，海参肠道提取的低分子量多肽通过调节Ca2+/钙调磷酸酶（Calcineurin）信号通路，有效延缓运动疲劳，增强肌肉耐疲劳性[44]。在骨骼健康方面，海参肠道来源的多肽通过激活整合素相关的转分化信号通路，促进生长板软骨细胞向成骨细胞的转化，显著增强骨骼生长[45]。此外，海参多肽因其良好的金属螯合能力，尤其对铁离子的螯合能力，具有增加铁吸收和提供抗氧化保护的双重效果[46]。在代谢调控方面，研究表明，海参多肽对高尿酸血症有显著降解作用，通过抑制黄嘌呤氧化酶活性和调节肠道菌群平衡，有效减少尿酸生成并促进排泄[36]。在皮肤健康方面，Stichopus japonicus黏液中的海参多肽通过上调ERK信号通路，促进胶原蛋白合成，并抑制黑色素生成，有助于抗衰老和美白[47]。此外，海参多肽通过加速细胞增殖和迁移，尤其通过激活ERK/AKT信号通路，提高细胞能量代谢，促进伤口愈合及组织修复[48]。尽管关于海参多肽的功能活性已有广泛研究，但其具体作用机制及在人体健康中的活性评价仍需进一步探讨。
3 海参多肽在神经系统疾病中的应用
3.1 海参多肽在阿尔茨海默病中的应用
AD是一种常见的神经退行性疾病，表现为认知和记忆功能逐渐退化。海参多肽在AD的预防和治疗中展现出多重潜力，通过抗氧化、抗炎、抑制乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）活性及抗凋亡等机制实现神经保护。AD的病理机制与氧化应激导致的神经元损伤密切相关，研究表明，海参多肽可激活抗氧化通路，降低氧化应激损伤。低分子量海参多肽通过上调Nrf2及其下游抗氧化基因的表达，增强细胞抗氧化能力，显著减少AD模型中的神经元损伤[26]。此外，海参多肽还能提高SOD和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的活性，通过清除自由基保护神经细胞免受氧化损害[16]。神经炎症是AD进程中的重要因素，特定海参多肽通过抑制小胶质细胞中白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和TNF-α等促炎因子的表达，降低NF-κB通路活性，从而减少神经炎症反应[25]。这一抗炎作用有效阻断了神经损伤的炎症通路，为AD神经保护提供了重要基础。认知功能下降是AD的核心症状，AChE的活性调控在改善认知中起关键作用。研究表明，海参卵肽衍生的NDEELNK通过提高乙酰胆碱水平、抑制AChE活性及增加SOD活性来发挥抗AD作用[26]。NDEELNK通过与AChE形成疏水键和氢键，并降低ROS水平，增强线粒体功能。同时，上调p-PKA、BDNF和NGF等信号蛋白的表达，改善胆碱能系统和能量代谢，对AD样PC12细胞损伤展现神经保护潜力。此外研究者发现，海参多肽通过上调长时程增强（long-term potentiation，LTP）通路和增加不饱和脂质水平，缓解东莨菪碱诱导的记忆障碍，并通过修复海马体内受损神经元、增加尼氏体数量和调节胆碱能系统失衡等机制改善认知功能，显示出作为神经功能恢复候选物的潜力[49]。海参多肽在AD防治中展现多途径作用，初步证实其作为天然抗AD药物剂的潜力。尽管体外和动物模型研究显示了积极效果，但仍需临床试验证实其在人类中的安全性和疗效。
3.2 海参多肽在帕金森病中的应用
PD是一种以中脑黑质多巴胺能神经元退化和α-突触核蛋白积聚为特征的神经退行性疾病，现有治疗多侧重于症状缓解，缺乏有效的修复手段。近年来，海参中的生物活性成分在PD模型中展现出神经保护潜力，尤其在抗氧化、抑制突触核蛋白聚集及缓解神经炎症方面，对减缓疾病进程产生了积极影响。氧化应激是PD的核心病理特征之一，研究表明，从Holothuria leucospilota中提取的棕榈酸和癸酸能显著抑制氧化应激，在秀丽隐杆线虫模型中有效延长寿命并保护多巴胺能神经元[50-51]，其中，癸酸通过激活DAF-16/FOXO信号通路，上调抗氧化基因SOD-3和热休克蛋白-16.2（heat shock protein-16.2，HSP-16.2），增强神经元的抗氧化能力。这些研究为海参多肽在缓解肠脑轴失调相关神经炎症及PD防治中的应用潜力提供了理论支持。
3.3 海参多肽在缺血性脑卒中的应用
缺血性脑卒中是由血栓引起的严重神经系统疾病，导致脑组织损伤和神经功能丧失。目前治疗主要依赖抗凝和溶栓，但存在出血风险和时间窗口的限制。海参多肽因其抗凝、抗炎及神经保护等生物活性，在缺血性脑卒中的治疗中展现出潜力[5,52]。海参多肽还通过激活抗氧化酶系统，提高SOD和过氧化氢酶活性，增强脑组织抗氧化能力，保护神经元免受氧化损害[53]。另外，海参多肽通过促进神经元增殖和突触可塑性，支持脑卒中后的神经修复。研究者发现，海参多肽可激活细胞增殖和分化信号通路，促进神经元再生和突触连接恢复，从而改善卒中后的神经功能[54]。进一步的机制研究指出，海参多肽中的ACE（抑制活性也在改善血管内皮功能方面发挥着重要作用，这对于预防和控制引发脑卒中的高血压因素具有积极意义[14]。海参多肽通过抗凝、抗炎、神经保护及促进神经再生等多重机制，在缺血性脑卒中治疗中展现出作为天然替代治疗策略的潜力。
4 结语与展望
海参多肽作为一种来源广泛、功能多样的生物活性分子，其研究已从单一活性展示向多功能复合调控发展。不同品种海参中不同组织（体壁、肠道、卵巢/卵子及生殖腺）所含的多肽在氨基酸组成、序列及三维结构上各具特色，这种多样性为其在医药、营养及功能食品中的应用奠定了坚实基础。现有的酶促水解、微波辅助技术及色谱分离等制备工艺，已初步实现功能性多肽的高效提取与纯化，而计算机辅助筛选和分子对接技术的引入，则为精准设计及结构优化提供了有力工具。尽管面临工艺放大与产品稳定性等方面的挑战，但随着多学科技术的不断融合，海参多肽的开发与应用必将迎来更为广阔的发展前景。
海参多肽在多项神经系统疾病的研究中展现出显著的应用潜力。其通过抗氧化、抗炎、调控神经递质及促进神经再生等多重机制，为现有治疗提供了新的视角与补充。在AD、PD和缺血性脑卒中等神经退行性疾病中，海参多肽不仅能够保护神经细胞，还能通过调节神经炎症和氧化应激来促进神经修复。此外，海参多肽的低毒性和良好生物相容性为其临床应用奠定了基础。尽管实验和动物模型中的结果令人鼓舞，临床应用仍面临挑战：现有研究多为体外和动物实验，缺乏系统的临床试验数据；分子结构复杂及提取纯化过程中的限制可能导致生物活性成分不稳定，从而影响药物开发中的一致性；在剂型开发上，提高海参多肽的生物利用度也是亟须解决的问题。未来研究应加强临床试验，以获取疗效和安全性数据；通过现代技术优化提取与纯化工艺，提升成分稳定性和产量；开发多种剂型以提高吸收效率；并深入探讨多靶点机制，为个性化治疗提供支持。未来，研究者需进一步整合高通量分离技术、分子模拟及网络药理学等多学科方法，优化制备工艺，提高多肽纯度和活性，推动其向临床及产业化应用转化。总体来看，海参多肽在神经系统疾病中的应用前景广阔，有望成为未来功能性食品和药物开发的重要方向。
利益冲突声明：本研究未受到企业、公司等第三方资助，不存在潜在利益冲突。