Research progress on the role of circulating non-coding RNA as a biomarker of cardiovascular diseases

Ma Jianjun,Huang Ping

JOURNAL OF NEW MEDICINE ›› 2019, Vol. 50 ›› Issue (10) : 729-734.

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JOURNAL OF NEW MEDICINE ›› 2019, Vol. 50 ›› Issue (10) : 729-734. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9802.2019.10.002
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Research progress on the role of circulating non-coding RNA as a biomarker of cardiovascular diseases

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Abstract

A myriad of non-coding RNA molecules （ncRNAs） are produced during the process of human genome transcription,and some of these ncRNAs have important biological regulatory functions. In the recent decade,the pivotal role of ncRNAs in cardiovascular biology has been gradually explored. At the beginning, the microRNAs （miRNAs） are found to be involved in cardiovascular development and function regulation. Subsequently,circulating ncRNAs are considered as the biomarkers of cardiovascular diseases. Circulating ncRNAs including miRNA, linear long non-coding RNAs （lncRNAs） and circular long non-coding RNAs （circRNA） are considered as the biomarkers of cardiovascular diseases,such as myocardial infarction,heart failure and atrial fibrillation, etc. In this article, the current status and prospects of circulating ncRNAs as the biomarkers of cardiovascular diseases were summarized mainly from the aspects of secretion and regulation mechanism.

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Circulating non-coding RNA / Cardiovascular disease / Biomarker

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Ma Jianjun , Huang Ping. Research progress on the role of circulating non-coding RNA as a biomarker of cardiovascular diseases[J]. JOURNAL OF NEW MEDICINE, 2019, 50(10): 729-734 https://doi.org/10.3969/j.issn.0253-9802.2019.10.002
心血管疾病（CVD）是全球范围內人类健康的重要威胁之一。考虑到CVD所带来巨大的社会负担,关于疾病管理方面的进步不应仅局限在对这些疾病的治疗研究,还应着眼于开发早期检测和预防CVD的平台。近些年,多个与CVD相关的生物标志物被发现并应用于临床。根据美国临床化学协会（AACC）的要求,目前临床上常用的心脏生物标志物是心肌钙蛋白和肌酸激酶（CK）。然而,随着深度RNA测序技术的发展和进步,包括非编码RNA（ncRNA）在内的基因组新成员逐渐被发现,它们不编码蛋白质,但可以调节基因的功能,从而调节一系列生理及病理过程。根据功能、长度和结构不同,ncRNA可分为转移RNA（tRNA）、核糖体RNA（rRNA）、小核RNA（snRNA）、小核仁RNA（snoRNA）、引导RNA（gRNA）、微小RNA（miRNA）、长链ncRNA（lncRNA）、环状ncRNA（circRNA）等。其中miRNA和lncRNA在CVD的治疗、预后和诊断中的作用已经得到了研究者的重视。此外,近几年新发现的circRNA,由前体mRNA反向剪接产生,存在于多种物种中,各领域研究结果均提示其可能参与广泛的病理生理功能调节。ncRNA存在于血液等外周循环中,并稳定存在于多种环境条件,在多种疾病早期诊断和预后中体现了独特的价值。

一、ncRNA与心血管病理生理学

ncRNA可以分为小家族（< 200 nt）或大家族（> 200 nt）。小ncRNA是基因组位点通过转录和特定核酸酶的进一步加工产生的,而大的ncRNA则是通过与产生编码mRNA相同的转录和剪接机制产生。在ncRNA发现之初,人们即发现其对于正常的心脏生理功能是必要的,由此认识到ncRNA在心血管病理生理过程中的重要作用。在过去的十年里,CVD中由ncRNA控制的调控网络逐渐显露。与心血管生理过程和疾病有关的ncRNA主要有miRNA、lncRNA和circRNA。
人类基因组中,miRNA是小ncRNA中最丰富的家族,含有2000多个不同的miRNA基因座。miRNA通过与编码转录本的3’-UTR区域结合,并招募形成RNA诱导的沉默复合物的特定沉默蛋白,对靶基因的基因表达发挥负调控作用。在正常情况下,miRNA作为调节因子维持蛋白质水平,调控生理稳态,miRNA的调节活性与其mRNA靶基因有关。而在病理状态下,某些miRNA的异位表达可能导致其非自然靶基因的调节和功能失衡。研究者最初是通过研究miRNA在如心力衰竭、心肌梗死或心肌病等特定心脏疾病中的异常表达模式来推断其在心肌中的病理生理作用的[1,2]。而深入研究表明,miRNA在心血管生物学不仅作为调节分子存在,同时也可成为潜在的治疗靶点,具有重要的研究意义[3,4]。人心肌特异性miRNA可参与心脏收缩功能的调节,心肌特异性miRNA在动物模型中的异常表达导致心肌功能异常如心肌肥厚、心律失常和纤维化等[4]。基于高通量测序技术的发展,数百个miRNA在CVD的发生和发展中的作用得以表征。而进一步的研究发现,多数与CVD相关的miRNA并不是心脏特异性的,比如miR-21-5p或miR-126-3p等以前被认为是癌症相关的miRNA,在CVD中作为调节心肌纤维化的关键分子存在,参与心室重构、心力衰竭的调节。并且有相当一部分与CVD有关的miRNA可以在人类体液（包括血液、尿液和唾液）中作为循环物质被检测出来,这提示了它们可能作为生物标志物的应用价值[5]。
lncRNA是长度大于200 nt的ncRNA转录物,是由类似于蛋白质编码基因但缺乏编码潜能的转录单位产生的。lncRNA可与基因组DNA和RNA均发生相互作用,作为灵活的分子支架来招募染色质修饰酶和转录因子,从而辅助它们完成正确的功能定位,因此人们越发认识到其在调节细胞功能方面的重要作用。lncRNA也可作为竞争的内源性RNA,通过“海绵”来调节miRNA的活性,从而使miRNA远离天然的mRNA靶标[6]。近年来,lncRNA-HBL1被认为是人类诱导多功能干细胞向心肌细胞发育的调节因子,其过度表达通过一种竞争性结合hsa-miR-1的机制来抑制心肌细胞的分化[7]。
circRNA是由非典型反向剪接的RNA转录本反向连接外显子边界产生的ncRNA家族。目前的研究表明,circRNA主要作为分子海绵捕获其他RNA分子,控制其他调节蛋白或miRNA分子水平[8]。在人心肌组织中,circRNA的丰度一般与其同源的mRNA有关。近年来的报道揭示了circRNA通过调控miRNA水平在心血管疾病中的重要作用,动物模型实验显示,一些circRNA通过结合miR-141或miR-26b-5p促进心肌纤维化,或者通过结合miR-223作为心肌肥大的保护因子[9,10,11]。

二、ncRNA的分泌性调节

人类和其他真核细胞能够利用特异性细胞分泌机制主动分泌RNA,因此在细胞外培养基以及人的体液循环中均可检测到ncRNA。对于细胞外RNA的研究报道一直在持续增加,不仅由于它们所具有的内在调节功能,也在于它们可以作为疾病和治疗反应的生物标志物。在分泌调节性RNA中,miRNA是CVD中最广泛的生物标志物,但是最近其他循环RNA,如lncRNA和circRNA的研究越来越受到人们的关注。细胞外囊泡（EV）是由脂质双层包裹的小细胞衍生结构,直径可达4000 nm,心血管系统内的细胞在生理以及心肌梗死、脑卒中或冠状动脉疾病等病理条件下释放不同的EV,可在血液、尿液、唾液和脑脊液等体液中被检测到,其数量和分子组成取决于释放的细胞来源和类型。其中外泌体和微囊泡是两种大小、产生机制和特异性分子特征均不同的EV类型,它们重点参与了细胞间ncRNA的转移及信号通讯。

三、循环ncRNA作为心血管疾病的生物标志物

1. 循环ncRNA与心力衰竭

心力衰竭是一种复杂的疾病,通常由其他疾病引起,其特点是心脏泵血效率下降,不能满足身体和肺的所有需要。Tijsen等[12]筛选出与呼吸困难表型相关的6个水平上调的循环miRNA分子,其中只有miR-423-5p与心力衰竭密切相关,在慢性心力衰竭患者心肌内上调。在对75例射血分数下降的心力衰竭、射血分数保留心力衰竭和非心力衰竭患者的分析中发现,miR-30c、miR-146a、miR-221、miR-328和miR-375在患者组中均有差异表达[13]。至少有50种循环miRNA和3种循环lncRNA具有成为心力衰竭不同表现的生物标志物的潜力。心肌梗死所致心力衰竭患者中,循环线粒体lncRNA LIPCAR与发生心脏重构相关,可作为独立预测生存概率的危险因素[14]。NFAT非编码抑制基因和肌球蛋白重链相关RNA转录子在心力衰竭患者血浆中上调,可能作为一种新的预测疾病的生物标志物[15]。Boeckel等[16]在最近研究中指出,lncRNA Heat 2是一种在免疫细胞比较丰富的lncRNA,在心力衰竭患者的血液中升高,并发挥调控内皮细胞功能的生物学作用。

2. ncRNA与心肌梗死

心肌梗死是心血管疾病的主要死亡原因之一,其特点是心肌组织局部受损,心肌缺乏血液供应而导致细胞死亡。心肌肌球蛋白基因相关的心肌特异性miRNA（miR-208a/b以及miR-499）是心肌损害和梗死严重程度的生物标志物[17]。在ST段抬高型心肌梗死患者中发现,循环miR-1、miR-133a、miR-133b和miR-499-5p的水平与肌钙蛋白T浓度和LVEF的升高正相关,可能与梗死后心肌损伤和坏死的程度有关[18]。其他循环miRNA如miR-192-5p,miR-194-5p和miR-34a-5p也被证明是检测心肌梗死后心力衰竭较为相关的风险评估预测因子[19]。Zampetaki等[20]进行了为期10年的跟踪研究,筛查了19种血浆miRNA,最终发现,miR-126的升高水平以及miR-223和miR-197的低水平与AMI的发生存在较强的关联。一些循环的lncRNA也被认为是AMI的潜在生物标志物。lncRNA UCA1,最初被鉴定为膀胱癌和肺癌等肿瘤的预测生物标志物,同样在健康成年人的心脏中特异表达,研究发现早期AMI患者血浆中lncRNA UCA1水平下降,发病后第3日升高,并且lncRNA UCA1循环水平与miR-1表达呈负相关[21]。Wu等[22]通过微阵列分析发现,在小鼠正常心肌组织中与心肌梗死组织中有63个circRNA存在差异表达。

3. 循环ncRNA与心肌病

心肌病是以心肌的形态和功能异常为特征的一组心脏疾病。当它们起源于心肌功能障碍或生理变化时,可分为原发性或内源性心肌病;当其致病因素为心脏外部因素时,可分为继发性或外源性心肌病。由于研究发现一些血浆miRNA（miR-423-5p）水平的增加与心肌病本身的严重程度无关,而是与初级病情相关的心力衰竭病例有关,关于循环miRNA能否作为扩张型心肌病患者的生物标志物的研究还没有定论[15]。肥厚性心肌病引起的心肌重构似乎与miRNA向血流中的释放有关,但仅少数miRNA（miR-199a-5p,miR-27A-3p,miR-29a-5p）与左心室肥厚参数存在相关,而只有miR-29a-5p与心肌肥厚和纤维化有关,提示其可作为评估心肌重构的生物标志物[23]。Khan等[24]通过对肥厚型心脏病和扩张型心脏病患者心脏标本进行RNA序列分析发现,Camk2d circRNA在两种患者中均存在下调,而titin circRNA仅在扩张型心脏病患者中下调。

4. 循环ncRNA与冠状动脉疾病

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是由动脉粥样硬化斑块的形成引起的,伴随着动脉壁的结构重塑,内皮细胞的活化,炎症细胞的激活,最终可发展为心肌缺血。一般而言,冠心病和动脉粥样硬化与内皮功能障碍和脂质代谢受损有关,miRNA可通过调节脂质稳态、细胞因子反应性、白细胞募集和血管平滑肌细胞功能等多种途径调节动脉粥样硬化斑块的形成和进展[25]。高脂血症条件有利于miR-122-5p水平的增加,该miRNA可作为AMI的预后生物标志物[26]。循环miR-208a-3p水平在心血管疾病中的表达明显升高,与冠状动脉粥样硬化的严重程度相关[27]。Xu等[28]报道循环lncRNA IFNG-AS1表达水平与冠心病患者疾病风险增加、病情严重程度及炎症升高有关。Zhang等[29]研究指出,在中国人群中,血浆lncRNA H19和LLIPCAR水平的升高与患冠心病的风险增加有关,被认为可能是冠心病新的生物标志物。最近,在一项由112例患者组成的研究中,Bazan等[30]发现,高级别颈动脉疾病急性症状患者血清中circRNA-284/hsa-mir-221比值显著升高,并显示出良好的特性,提示miRNA和circRNA可联合作为斑块破裂和脑卒中的生物检测标志。Yari等[31]对50例受CAD影响的患者外周血进行分析,lncRNA ANRIL表达变异与冠心病易感性存在关联,为CAD患者提供了一个新的预测标志物。Ziaee等[32]研究表明,lncRNA SENCR和CD14在单核细胞中的表达呈正相关,两者的结合分析可以有助于早发性冠状动脉疾病的早期无创诊断。

5.循环ncRNA与其他心血管疾病

心肌炎是一种心脏炎症性疾病,可由微生物感染、免疫或自身免疫反应引起,病毒感染引起的细胞损伤也能够改变循环miRNA的表达谱。Corsten等[33]发现,2种心肌特异性miRNA——miR-208和miR-499,在急性病毒性心肌炎患者的血清中表达上调。这些miRNA的表达水平与疾病的严重程度密切相关。进一步研究血浆miRNA和lncRN7As可能会为心肌炎的诊断提供更为特异的ncRNA生物标志物。心律失常包括心房颤动和心动过速,存在较高发病率和病死率。因此,用于心律失常诊断和预后的新的特异性生物标志物对于治疗这种疾病和预防心脏性猝死有着重要的意义。在反复发作的持续性心动过速患儿血浆中发现,室性心动过速患者中miR-133a水平增加,而miR-1在室上性心动过速患者中减少,提示两者可能作为区分两组患者的潜在标志物[34]。除了心脏特异性的miRNA外,miR-150可能是心房颤动的另一个标志,研究发现在阵发性和持续性心房颤动患者的血液中该miRNA水平降低[35]。
一些治疗癌症或其他疾病的药物会引起心脏毒性和损伤,影响心脏功能,引起高血压、细胞凋亡、心律失常、纤维化,最终导致心力衰竭。目前关于该种情况下患者血浆中ncRNA的水平研究还较少,第一个证据来自于一项评估异丙肾上腺素引起的大鼠心脏组织损伤的体内研究,这种干预导致血清miR-208浓度增加与心肌损伤的常规血浆标志物心肌肌钙蛋白Ⅰ呈时间依赖关系,且不受肾损伤的影响;更多的体内研究支持miR-208水平对异丙肾上腺素、甲丙肾上腺素、烯丙胺和米托蒽醌等药物较为敏感[36,37]。然而在阿霉素化学治疗过程中,乳腺癌患者的血液中没有检测到循环的miR-208[37]。这些差异可能是与物种的特殊性、给药时间或剂量的不同有关,也可能由于药物的不同有关,因此,也可能存在其他种类的药物所致心脏毒性的miRNA生物标志物。这需要更多的研究来详细地描述miRNA和其他ncRNA在心脏毒性过程中的作用。

四、展望

综上所述,循环ncRNA作为CVD非侵入性生物标志物,单独或与经典生化或电生理生物标志物联合应用的潜力是巨大的。使用循环ncRNA作为CVD的生物标志物比传统的生物标志物具有更大的优势,但是操作的标准化方案尚未得到确认,同时生物体液中回收少量核酸并定量也是一项比较具有挑战性的技术探索。在循环ncRNA中,血浆/血清miRNA被认为是许多心脏病的潜在生物标志物,在诊断、预后和治疗反应等方面有着广泛的应用。其他循环ncRNA,如lncRNA和circRNA,也是CVD领域很有前途的生物标志物,虽然目前它们在CVD中的生理作用及机制还需要进一步深入研究。最近的文献指出,ncRNA的真正作用是作为“遗传激素”,可能通过循环的生物体液在器官“cross-talk”中传递来调节远距离的靶细胞,但要了解它们的生物功能、机制和潜力,作为CVD的诊断工具和治疗靶点,还有很长的路要走。

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