原发性支气管肺癌（肺癌）,是最常见的恶性肿瘤,占全部肿瘤的11.6%,同时也是病死率居首位的恶性肿瘤,5年总体生存率仅17%左右,每年有超过一百万人死于肺癌[1,2]。COPD是一种以持续性气流受限为特征的慢性炎症性疾病,是常见的慢性呼吸系统疾病。据估计,至2020年,全球将有超过3亿人罹患COPD,COPD将跃居全球人口患病率及死亡病因的第3位[3,4]。由此可见,肺癌及COPD不仅严重危害着人类健康,还带来了巨大的经济和社会负担。多项研究显示,COPD和肺癌之间密切相关[5,6,7]。COPD是发生肺癌的危险因素,特别是鳞状上皮细胞癌的独立危险因素[6]。COPD对肺癌的生存率也造成了巨大负面影响,有研究显示合并COPD的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中位生存期为224 d,较无合并COPD的NSCLC患者减少115 d[7]。NSCLC分为鳞癌和非鳞癌2大类,鳞癌占20% ~ 30%,非鳞癌包括腺癌、大细胞癌和其他类型,占70% ~ 80%。鳞癌的一个重要临床特征就是其与吸烟的关联程度较非鳞癌更强,与吸烟相关疾病如COPD的关系更紧密[8,9]。日本的一项研究显示,在吸烟的NSCLC患者中,合并COPD使发生鳞癌的风险增加约3倍[10]。我国台湾地区的一项大样本研究显示,合并COPD的男性和女性群体罹患鳞癌的风险分别增加了1.66倍和1.44倍[11]。目前关于COPD和鳞癌的临床研究仍有限,本研究将结合我院相关病例的临床及病理资料,进一步探究COPD与NSCLC的临床关系,同时探究COPD等因素对NSCLC病理类型为鳞癌的影响。
对象与方法
一、研究对象
在2015年6月至2018年6月中山大学孙逸仙纪念医院收治的初诊原发性NSCLC患者中,选择经病理活组织检查（活检）确诊为原发性NSCLC,并已行肺功能及胸部CT检查者。排除合并其他系统肿瘤者、肺功能检查配合欠佳者及临床资料不完整者。研究共纳入327例原发性NSCLC患者。所纳入病例均已征得患者或家属知情同意,本研究已通过医院医学伦理委员会批准。
二、诊断标准
三、研究方法
查阅患者病历,收集其性别、年龄、吸烟史、职业史、临床症状体征、胸部CT报告（肿瘤部位、肿瘤最大径、有无恶性淋巴结转移、有无胸水、是否合并肺气肿）、肺功能测定指标（BMI、FEV1、FEV1占预计值比例、FVC、FVC占预计值比例、FEV1/FVC）及肿瘤病理类型。根据患者是否合并COPD分为单纯NSCLC组242例和COPD合并NSCLC组85例。比较单纯NSCLC组和COPD合并NSCLC组患者人口学特征、临床特征,并进行病理类型为鳞癌的影响因素分析。
四、统计学处理
采用SPSS 20.0进行数据统计分析。首先对资料进行统计描述,计量资料若分布对称,采用$\bar{x}$±s表示,组间比较采用t检验,若分布不对称,采用中位数（四分位数间距）表示,组间比较采用Wilcoxon秩和检验;计数资料采用例数（百分比）表示,其中无序分类资料组间比较采用$\chi$2检验,等级资料组间比较采用Wilcoxon秩和检验。应用多因素Logistic回归分析NSCLC病理类型为鳞癌的影响因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、COPD合并NSCLC组和单纯NSCLC组患者的人口学特征比较
327例原发性NSCLC患者中,男231例（71%）、女96例（29%）,年龄63（14）岁,有吸烟史196例,BMI（22.9±1.50）kg/m2。与单纯NSCLC组患者相比,COPD合并NSCLC组患者的年龄偏大、男性及有吸烟史者比例较多、BMI较低（P均< 0.05）,见表1。
表1 COPD合并NSCLC组和单纯NSCLC组患者的人口学特征比较 |
| 组 别 | 例数 | 年龄 （岁） | 性别[例（%）] | 吸烟史[例（%）] | BMI（kg/m2） | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | 有 | 无 | ||||
| COPD合并NSCLC组 | 85 | 65（12） | 75（88） | 10（12） | 70（82） | 15（18） | 21.8±4.3 |
| 单纯NSCLC组 | 242 | 60（13） | 156（64） | 86（36） | 126（52） | 116（48） | 23.0±3.2 |
| Z/$\chi$2/t值 | -4.938 | 17.141 | 24.030 | -2.951 | |||
| P值 | < 0.001 | < 0.001 | < 0.001 | 0.003 | |||
表2 单纯NSCLC组和COPD合并NSCLC组肿瘤特点及临床分期分布 |
| 项 目 | 单纯NSCLC组（242例） | COPD合并NSCLC组（85例） | $\chi$2/ Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 肿瘤部位[例（%）] | 0.510 | 0.775 | ||
| 上叶 | 133（55） | 44（52） | ||
| 中叶 | 18（7） | 8（7） | ||
| 下叶 | 91（38） | 34（40） | ||
| 肿瘤大小（cm） | 3.10（2.64） | 3.92（2.30） | -2.764 | 0.006 |
| 有淋巴结转移[例（%）] | 113（47） | 52（61） | 5.278 | 0.022 |
| 有胸腔积液[例（%）] | 26（11） | 17（20） | 4.719 | 0.030 |
| 有肺气肿[例（%）] | 25（10） | 33（39） | 35.001 | < 0.001 |
| 临床分期[例（%）] | -3.322 | 0.001 | ||
| Ⅰ期 | 117（48） | 29（34） | ||
| Ⅱ期 | 31（13） | 9（4） | ||
| Ⅲ期 | 76（31） | 26（31） | ||
| Ⅳ期 | 18（7） | 21（25） |
二、单纯NSCLC组和COPD合并NSCLC组患者的临床特征比较
1. 2组NSCLC患者的肿瘤分布部位、合并症及临床分期分布327例原发性NSLCL患者中,肿瘤位于上叶、中叶、下叶分别为177例（54%）、25例（8%）、125例（38%）,肿瘤大小3.29（2.69）cm,有淋巴结转移162例（50%）、胸腔积液43例（13%）、肺气肿58例（18%）,临床分期Ⅰ期146例（45%）、Ⅱ期40例（12%）、Ⅲ期102例（31%）、Ⅳ期39例（12%）。与单纯NSCLC组相比,COPD合并NSCLC组患者合并肺气肿者、中晚期（Ⅲ ~ Ⅳ期）者比例较高（P均> 0.05）。2. 2组NSCLC患者的肺功能指标及病理类型分布327例原发性NSLCL患者中,FEV1 2.10 （0.52）L,FEV1占预计值比例86.2（25.8）%,FVC 2.83（0.90）L,FVC占预计值比例88.0（18.0）%,FEV1/FVC 80.0（14.5）%,病理类型为腺癌211例（65%）、鳞癌101例（31%）、大细胞癌10例（3%）、其他5例（2%）。与单纯NSCLC组比较,FEV1、FEV1占预计值比例、FVC、FVC占预计值比例、FEV1/FVC均较低（P均< 0.05）。单纯NSCLC组病理类型以腺癌居多,而COPD合并NSCLC组以鳞癌居多,2组NSCLC患者病理类型比较差异有统计学意义（P< 0.05）,见表3。
表3 COPD合并NSCLC组和单纯NSCLC组肺功能指标及病理类型分布 |
| 项 目 | 单纯NSCLC组 （242例） | COPD合并NSCLC组 （85例） | Z/$\chi$2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| FEV1（L） | 2.30（0.85） | 1.64（0.63） | -9.910 | < 0.001 |
| FEV1占预计值比例（%） | 92.3（21.6） | 62.9（17.2） | -12.546 | < 0.001 |
| FVC（L） | 2.85（1.03） | 2.83（1.00） | -3.272 | 0.001 |
| FVC占预计值比例（%） | 91.5（15.4） | 78.0（18.3） | -8.131 | < 0.001 |
| FEV1/FVC（%） | 87.8（8.1） | 65.0（13.7） | -12.927 | < 0.001 |
| 病理类型[例（%）] | 25.041 | < 0.001 | ||
| 腺癌 | 173（71） | 38（45） | ||
| 鳞癌 | 57（24） | 44（52） | ||
| 大细胞癌 | 7（3） | 3（4） | ||
| 其他 | 5（2） | 0（0） |
三、病理类型为鳞癌的影响因素分析
1. 单因素分析
将纳入的NSCLC患者分为非鳞癌组和鳞癌组,其中非鳞癌组226例、鳞癌组101例。单因素分析显示,男性、高龄、有吸烟史、合并肺气肿、临床分期高、BMI低、FEV1、FEV1占预计值比例和FEV1/FVC及FVC占预计值比例低、合并COPD是NSCLC的病理类型为鳞癌的危险因素（P均> 0.05）,见表4。
表4 非鳞癌组和鳞癌组NSCLC患者的特征比较 |
| 项 目 | 非鳞癌组（226例） | 鳞癌组（101例） | $\chi$2/Z/t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 男性[例（%）] | 160（71） | 92（91） | -16.263 | < 0.001 |
| 年龄（岁） | 60（13） | 64（12） | -4.138 | < 0.001 |
| 有吸烟史[例（%）] | 130（58） | 91（90） | 38.814 | < 0.001 |
| 肿瘤部位[例（%）] | 0.417 | 0.812 | ||
| 上叶 | 125（55） | 52（51） | ||
| 中叶 | 17（8） | 8（8） | ||
| 下叶 | 84（37） | 41（41） | ||
| 有肺气肿[例（%）] | 37（16） | 26（26） | 3.941 | 0.047 |
| 临床分期[例（%）] | -2.514 | 0.012 | ||
| Ⅰ期 | 116（51） | 30（30） | ||
| Ⅱ期 | 21（9） | 19（19） | ||
| Ⅲ期 | 60（27） | 42（42） | ||
| Ⅳ期 | 29（13） | 10（10） | ||
| BMI（kg/m2） | 23.0±3.0 | 22.2±2.6 | 2.318 | 0.021 |
| FEV1（L） | 2.14（0.79） | 1.98（0.83） | -3.386 | < 0.001 |
| FEV1占预计值比例（%） | 88.0（22.6） | 78.0（25.8） | -6.068 | < 0.001 |
| FVC（L） | 2.81（0.86） | 2.78（0.97） | -0.079 | 0.937 |
| FVC占预计值比例（%） | 90.3±13.7 | 83.7±14.7 | 4.678 | < 0.001 |
| FEV1/FVC（%） | 81.4（12.2） | 72.7（17.05） | -5.792 | < 0.001 |
| 合并COPD[例（%）] | 43（19） | 44（44） | 21.524 | < 0.001 |
| GOLD分级[例（%）] | 43 | 44 | -1.200 | 0.230 |
| 1级 | 3（7） | 1（2） | ||
| 2级 | 32（74） | 31（70） | ||
| 3级 | 7（16） | 11（25） | ||
| 4级 | 1（2） | 1（2） |
2. 多因素Logistic回归分析
有吸烟史（OR = 5.993,95%CI 3.096 ~ 11.599,P < 0.05）、FEV1占预计值< 80%（OR = 1.814,95% CI 1.197 ~ 2.749,P < 0.05）是NSCLC病理类型为鳞癌的危险因素,见表5。性别、年龄、吸烟史、合并肺气肿、临床分期、BMI、FEV1、FEV1/FVC及FVC与NSCLC的病理类型为鳞癌无关（P均> 0.05）。
表5 多因素Logistic回归分析影响病理类型为鳞癌的独立因素 |
| 变 量 | B | SE | Wald | P值 | OR | 95% CI | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 下限 | 上限 | ||||||
| 有吸烟史 | 1.791 | 0.337 | 28.244 | 0.000 | 5.993 | 3.096 | 11.599 |
| FEV1占预计值< 80% | 0.596 | 0.212 | 7.887 | 0.005 | 1.814 | 1.197 | 2.749 |
讨 论
目前,关于COPD与鳞癌的临床研究尚不多。为此,本研究进一步探究在同时存在其他因素影响下COPD是否为NSCLC病理类型为鳞癌的危险因素。单因素分析显示,男性、高龄、有吸烟史、肺气肿、临床分期高、BMI低、FEV1和FEV1占预计值比例及FEV1/FVC与FVC占预计值比例下降、合并COPD是NSCLC的病理类型为鳞癌的危险因素。本研究多因素分析显示,有吸烟史、FEV1占预计值< 80%是COPD合并NSCLC病理类型为鳞癌的危险因素。
FEV1的下降不仅是COPD严重程度的标志,也是普通人群肺癌、心血管疾病和过早死亡风险增加的预测因子。有研究表明FEV1的下降是NSCLC预后不良的独立危险因素[18,19,20,21]。本研究显示,FEV1占预计值< 80%是NSCLC病理类型为鳞癌的独立危险因素,与上述研究结果相符。Papi等[10]研究显示,吸烟患者中,COPD是肺癌病理类型为鳞癌的独立危险因素,FEV1占预计值比例与鳞癌的发生风险无关。本研究单因素分析显示,COPD和FEV1占预计值比例均是NSCLC病理类型为鳞癌的危险因素,且FEV1占预计值比例< 80%是其独立危险因素,而不是COPD。这一矛盾结论还需要更多关于COPD与鳞癌的临床研究去进一步验证。
本研究存在着一些局限及不足之处：首先,本研究是单中心研究,不能完全代表所有NSCLC患者临床特点。其次,研究将肿瘤部位按其所在肺叶进行划分,结果显示肿瘤部位与鳞癌发生风险无关,但鳞癌的其中一个重要临床特点是以中央型肺癌多见,因此若将肿瘤部位按中央型肺癌与周围型肺癌进行分类,可能得出肿瘤部位与鳞癌相关的结论。这需要我们与影像专科医师共同努力进一步完善肺癌胸部CT特点的相关资料进一步探究。
综上所述,本研究通过对COPD合并肺癌组与单纯肺癌组临床资料的比较,进一步证实了COPD与NSCLC两者之间的密切关系。多种因素影响NSCLC病理类型,其中有吸烟史及FEV1占预计值比例低是NSCLC病理类型为鳞癌的危险因素。