例1 患者男,26岁,因反复发热、头痛、抽搐7年,加重2周于2011年1月10日入中山大学附属第一医院。患者于2003年8月曾因“发热、头痛2个月,肢体抽搐伴意识障碍15 d”在外院住院,按“病毒性脑炎?症状性癫痫”治疗好转后出院。2003年11月患者头痛和抽搐再发,头痛为左侧颞部胀痛,呈持续性,无恶心、呕吐,抽搐表现为双上肢屈曲,双下肢伸直,抽搐时神志不清,持续数秒后自行缓解,神志转清,外院MRI示左颞顶叶异常信号（顶叶为主）,考虑为脱髓鞘病变,考虑与炎症有关,病灶较前明显扩大,拟诊为“病毒性脑炎”予抗癫痫对症处理,出院后半年无抽搐发作,故停药。2010年12月21日患者再次出现头痛,性状同前,无发热、视物模糊、肢体抽搐及意识障碍,无偏瘫和肢体麻木。2010年12月24日起患者逐渐出现言语不流利,自觉部分词语表达困难,但完全理解他人言语,读书、认字无明显障碍,上述症状逐渐加重。2010年12月26日至2011年1月9日再在外院住院,多次查血乳酸数值升高,并行MRI和磁共振波谱分析（MRS）等检查,诊断为“MELAS;HBV携带者”,予甲钴胺片（弥可保）及大剂量维生素治疗,效果欠佳。近1周以来患者无法讲述完整句子,找词困难,仅能以单字、词表达,无法完全理解他人讲话,有错构表现,伴有幻听,睡前明显,听到有人与其交谈,无明显幻视、幻嗅,偶有抽搐发作,表现为意识丧失,口角右歪,头面部及双上肢屈曲抽动,持续约10 s自行缓解后神志转清,每日发作5 ~ 10次。患者起病以来饮食、二便正常,精神、睡眠稍差。近期体质量无进行性下降。既往有“HBV携带”病史。足月顺产,于原籍长大,从小学习能力较同龄儿稍差,成绩中等,无极度不耐受疲劳表现。24岁结婚,育有1子（有先天性缺右耳畸形）,配偶及其子均身体健康。入院时体格检查：体温37℃,脉搏92次/分,呼吸20次/分,血压131/82 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）,神志清晰,有幻听,睡前明显,听到有人与其交谈,无明显幻视、幻嗅、妄想,时间、地点、人物定向力正常,远事物记忆力下降,近事物记忆力可,计算力减退（100 - 7=107）,无失读、失写,理解力差,言语表达不清,无失认现象及体象障碍。实验室及辅助检查：脑脊液压力200 mm H₂O（1 mm H₂O = 0.0098 kPa）;白细胞16×10⁶/L;病毒PCR（-）。血乳酸（外院2010年12月30日）安静状态时3.01 mmol/L、运动15 min时3.37 mmol/L,休息15 min时3.47 mmol/L。左侧肱二头肌病理活组织检查（活检）示有散在蓬毛样红纤维。肌电图示所查神经末梢潜伏期正常,运动、感觉传导速度均正常;左胫神经F波潜伏期正常;所查肌肉无特征性改变。基因检查示A3243G阳性,A→G（比例1/3 ~ 1/2）。诊断为：①线粒体脑肌病（MELAS）;②继发性癫痫;③HBV携带者。确诊后予患者注射用丙戊酸钠（德巴金）500 mg、2次/日,拉莫三嗪片（利必通）、每晚12.5 mg控制痫样发作,补充辅酶Q10（能气朗）”和大量B族维生素,予氨酪酸、弥可保营养神经,予依达拉奉注射液（必存）抗自由基等治疗,临时予肌内注射苯巴比妥100 mg减轻癫痫样发作。患者情况稳定后予带药出院。

例2 患者男,32岁,因反复头痛、左侧视物范围变小5年,再发1周于2018年2月9日入中山大学附属第一医院。患者5年前无诱因突发头痛,左侧视物范围变小,有四肢发作性抽搐并呼之不应,每次持续数分钟,发热最高体温达38.1℃,遂到中山大学附属第一医院神经一科住院,诊断为“病毒性脑膜脑炎;癫痫”,予丙种球蛋白、糖皮质激素（激素）冲击、抗病毒、抗癫痫治疗后好转出院,出院后服用德巴金500 mg/d,1年半后自行减停药物。2015年11月因过度疲劳、睡眠不足,出现左眼闪光感后四肢抽搐并呼之不应,持续十余分钟,再次就诊予镇静、德巴金抗癫痫后好转出院,出院后服用德巴金500 mg、2次/日治疗,服药过程中仍有左眼频发闪光感,持续数秒可缓解,无头痛、呕吐,后加用利必通、12.5 mg、2次/日治疗后症状仍无明显改善。2016年1月再次出现左眼频发闪光感,后头眼偏向左侧,肢体强直,呼之不应,持续数秒后缓解,反复发作3 ~ 4次,遂再入院行基因诊断为线粒体病（3243A > G突变）,予左乙拉西坦片（开浦兰）、利必通抗癫痫、辅酶Q10改善能量代谢后好转出院,出院后规律服药。2016年7月曾无诱因出现头痛、低热（37.8度）、反应迟钝、说话断续、左侧视野不清、双耳听力下降,再次入院行头CT、MRI提示脑梗死,诊断为线粒体脑肌病（MELAS）,予左卡尼汀、辅酶Q10、精氨酸、艾地苯醌、丁苯肽改善能量代谢,维生素B和维生素E营养神经,开浦兰和利必通联合抗癫痫。1周前患者无明显诱因出现左侧刺激性头痛,伴左侧视野变小,每次持续数分钟,发作间期无症状,发作频率3 ~ 5次/日。为求进一步诊治再次以线粒体脑肌病（MELAS）入院。患者发病以来食欲好,二便正常,体质量无变化;既往史、个人史等无特殊;父母健在,否认有家族遗传病史或类似病史。入院时体格检查：体温36.4℃,脉搏88次/分,呼吸20次/分,血压134/90 mm Hg,高级神经系统检查未见明显异常,吸吮反射（+）,运动系统、共济运动、感觉系统、生理反射、病理反射、脑膜刺激征未见明显异常。2016年8月2日颅脑MRI检查示：①右侧颞顶枕岛叶大面积脑梗死,病灶范围较2016年7月增大,其中右颞叶病灶呈亚急性期,右顶叶病灶呈急性期,为新增病灶;②双侧筛窦炎症,右侧上颌窦黏膜下囊肿。视野检查：右眼生理盲点扩大,颞侧视野大部分缺损,鼻侧视野缺损;左眼生理盲点扩大,颞侧视野缺损,鼻侧视野大部分缺损。入院后予营养神经、改善循环、抗癫痫及对症支持治疗后,患者左侧视野缺损改善,予带药出院。出院诊断：①线粒体脑肌病（MELAS）;②症状性癫痫。

例3 患者女,24岁,因反复头痛、抽搐11年,再发抽搐2 d于2018年12月17日入中山大学附属第一医院。患者于11年前无明显诱因出现发热,体温38 ~ 39℃,并伴较为剧烈的头痛,呕吐胃内容物数次,无不省人事、二便失禁,在当地医院治疗后发热好转,但偶有烦躁及右侧肢体抽搐,右侧肢体无力,智力下降,其后转来中山大学附属第一医院,诊断为病毒性脑炎,继发性癫痫,予激素、抗病毒、抗癫痫等治疗后,症状好转,出院后口服泼尼松、丙戊酸钠治疗,仍有反复头痛、抽搐、左侧或右侧肢体麻木与无力,智能逐渐下降,生活基本能自理,多次入院治疗,2011年5月患者再次出现右侧肢体无力、抽搐而入院,行基因检测确诊为线粒体脑肌病、症状性癫痫,予改善脑部能量代谢,托吡酯片、利必通抗癫痫治疗,症状好转后带药出院,偶有抽搐发作,自行调整托吡酯片用量后抽搐能控制,生活基本能自理,能参加工作。2013年相同症状再发,入院经相同治疗后好转出院。2015年6月20日患者在洗澡过程中突发四肢无力,站立不稳,并伴头晕、低热（体温不详）,2015年6月21日反复出现右侧上肢抽搐、乱语、神志不清,再次入院,患者及其母亲接受基因检测示MELAS相关的杂合性突变m.3243A > G,患者经对症治疗后好转出院。2015年7月14日及2016年9月6日患者均因反应迟缓、答非所问再次入院治疗,曾行MRI检查,2015年8月3日脑血管磁共振血管成像（MRA）示：①双侧基底节核团异常信号影;②双侧壳核异常信号影;③双侧额叶、双侧颞叶、枕叶、岛叶皮层弥漫性异常信号,以右侧颞叶显著;④脑萎缩; ⑤脑血管未见明确异常。患者出院后坚持服用托吡酯片、复合维生素B、艾地苯醌片（金博瑞）、三磷酸腺苷、辅酶Q10、奥拉西坦等治疗,未再发肢体抽搐。本次入院前2 d患者无明显诱因出现抽搐,表现为四肢抽动,肢体抽动时神志不清,呼之不应,半小时左右发作1次,每次持续数十秒,发作频繁,每次发作症状一致,故再次入院治疗。起病以来患者精神、食欲、睡眠差,二便正常;平素健康状况一般,既往史、个人史等无特殊;父母健在,其母有类似病史,被诊断为“线粒体脑肌病”,否认其他家族遗传病、传染病或精神病史。入院时体格检查：体温36.5℃,脉搏98次/分,呼吸15次/分,血压102/71 mm Hg,神志清晰,无幻觉、妄想,理解力为部分理解,言语流利,反应迟缓,答非所问,查体不合作。时间、地点、人物定向力异常,近、远事物记忆力及计算力减退,阅读、书写能力、失认检查不合作。视力检查不合作,双侧面部痛、触觉检查不合作,刺激右下肢不能于床面移动,左下肢可抬离床面,右下肢肌力4级,左下肢肌力5^-级,肌张力不高,双侧病理征阴性,脑膜刺激征阴性。血乳酸8 mmol/L（参考值0.9 ~ 2.3 mmol/L）。肌电图示肌源性损害。颅脑MRI检查与2015年8月检查时对比：①双侧基底节区异常信号范围与前相仿;小脑见新发异常信号灶;双侧大脑半球异常信号灶部分新发,部分较前相仿,部分消失,左侧额叶后上部中线旁见条状弥散受限区;②脑萎缩较前加重（图1）。予患者营养神经,抗癫痫等对症支持治疗,症状好转后出院。出院诊断：①线粒体脑肌病（MELAS）;②症状性癫痫。

线粒体脑肌病是由线粒体结构和（或）功能异常所导致的以脑与肌肉受累为主的多系统疾病,其神经系统受损主要表现为眼外肌麻痹、卒中、癫痫反复发作、肌阵挛、偏头痛、共济失调、智能障碍以及视神经病变等,肌肉损害主要表现为骨骼肌极度不能耐受疲劳,其他系统表现可有心脏传导阻滞、心肌病、糖尿病、肾功能不全、假性肠梗阻和身材矮小等。线粒体脑肌病因临床表现复杂多变而易被误诊。

MELAS是线粒体脑肌病中最常见的一种,该病为母系遗传,笔者检索到的16例MELAS患者的临床症状包括：头痛（15/16）、抽搐发作（12/16）、智能障碍（12/16）、肌无力（8/16）、发育迟缓（7/16）、视觉症状（7/16）、言语障碍（7/16）、发热（6/16）、记忆力下降（6/16）、运动不耐受（4/16）、视野缺损（4/16）、听力下降（4/16）、幻视（3/16）、幻听（2/16）、共济失调（2/16）、眼外肌麻痹（1/16）。急性发病的MELAS最易被误诊为单纯疱疹病毒性脑炎,两者均可以出现头痛、发热、癫痫和意识障碍。笔者查阅中国知网的文献发现有MELAS患者因发热、头痛、抽搐而被误诊为病毒性脑炎的报道。

有研究者认为发热是MELAS发作的诱因^[12]。对于MELAS出现发热的机制,有以下几种可能：①感染,有研究者认为病毒感染可能是引起发热的原因,笔者本次收集到的6例MELAS中有2例考虑为呼吸道感染引起发热;②癫痫引起发热,本组6例中有5例有抽搐发作病史;③颅内病变,可能直接影响到下丘脑发热中枢^{[13,14,15,16,17,18]}。本次收集到的MELAS伴发热患者共6例,因病例数少,结果供大家参考,后续还需收集更多的病例作进一步分析。

致谢：本文承中山大学附属第一医院神经内科梁秀龄教授、李洵桦教授指导,特此致谢。病理照片由中山大学附属第一医院病理科王连唐主任、刘大伟老师提供,特此致谢。