甘油激酶缺乏症（GKD）具体类型包括单纯型和复合型,其中复合型GKD（CGKD）因其同时出现数个单基因缺陷病的症候群,故极易被误诊为其中一种单基因缺陷病[1]。为提高临床的确诊率,现报道我院收治的并发杜氏肌营养不良症（DMD）的CGKD患儿1例,并检索相关文献进行分析。
对象与方法
一、1例并发DMD的CGKD患儿临床资料的收集
我科于2019年6月20日收治1例以肢体乏力为首要症状的并发DMD的CGKD患儿,收集并分析其病史、各项检查、治疗及转归等资料。
二、文献检索
以“复合型甘油激酶缺乏症”和“杜氏肌营养不良”为关键词（包括中英文）对PubMed和中国期刊全文数据库（CNKI）中截至2019年12月收录的论文进行检索,收集并分析有DMD表现的CGKD患者的资料。
结 果
一、1例并发DMD的CGKD患儿的病历资料
1.主诉及病史
患儿男,3岁,因双下肢乏力1年余于2019年6月20日入广东省中医院。患儿入院时以双下肢乏力、咳嗽为主要症状。患儿为第2胎,足月剖腹产出,出生时无产伤及窒息史,出生后母乳喂养,按时添加辅食,出生时肤色正常,约6月龄后皮肤颜色逐渐加深,生长发育缓慢,10月龄抬头,1岁坐起,1岁余可在扶持下走路,2岁开始独立走路后有双下肢乏力症状,家长未予重视。患儿哥哥（同母异父）会行走后亦被发现存在双下肢乏力症状,但未接受系统诊治,4岁余时因被狗咬而感染离世。患儿父系及母系中其他成员均无相关症状。2016年初,患儿因发热至当地医院就诊,查心肌酶升高,曾有抽搐伴高钾、低钠血症（具体不详）,未接受系统诊治;患儿于2018年5月与6月及2019年1月与5月因反复肺部感染在当地医院住院,伴心肌酶升高及肝功能异常,尿液有机酸综合分析示甘油显著升高,促肾上腺皮质激素392.4 pmol/L,游离睾酮0.51 pg/ml,雄烯二酮<0.3 ng/ml,遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱无明显异常,诊断为∶①重症肺炎;②可疑进行性肌营养不良;③心肌损害;④肝功能异常;⑤可疑甘油酸代谢紊乱,予抗感染等对症治疗后,患儿病情好转并出院,但双下肢仍乏力。3 d前患儿无明显诱因出现咳嗽,遂到我科住院治疗。
2.体格检查、实验室及辅助检查
体格检查：神志清晰,精神尚可,营养欠佳,形体偏瘦,构音欠清,行走欠稳似鸭步,查体欠合作。全身皮肤黝黑,口唇、牙龈色暗,乳晕、阴囊色素沉着,见图1。双腓肠肌无假性肥大,触之僵硬;四肢肌张力正常,四肢肌力正常;Gower征（+）,四肢腱反射稍减弱,四肢深、浅感觉正常。
2019年6月20日肝功能：ALT 145 U/L,AST 138 U/L;心肌酶：肌酸激酶7856 U/L,肌酸激酶同工酶382.3 U/L,乳酸脱氢酶1099 U/L;促肾上腺皮质激素> 440.4 pmol/L。考虑不排除患儿有DMD、肾上腺皮质功能减退、先天性代谢性疾病等,遂继续完善相关检查。2019年6月24日血皮质醇（上午7 ~ 9时） < 13.8 nmol/L;甲状腺功能：T3 2.83 nmo1/L,FT3 7.44 pmo1/L,TSH 10.14 IU/L;性激素：卵泡刺激素0.14 U/L,黄体生成素0.20 U/L,催乳素618.00 mIU/L,雄二醇 < 18.35 pmol/L,睾酮 < 0.09 nmol/L;血脂：甘油三酯4.58 mmo1/L,总胆固醇2.30 mmo1/L,HDL-C 0.5mmol/L,载脂蛋白A1 0.77 g/L,载脂蛋白B 0.56 g/L。基因检测：①高通量二代测序方法[多重连接探针扩增技术（MLPA）]检测到受检者SYNE1基因（NM_00 4006.2）56-79号外显子半合子缺失,其余外显子未见异常,见图2A,该变异为缺失突变,预计会使所编码蛋白质发生紊乱,进而丧失其正常功能而致病;②高通量测序技术,又称“下一代”测序技术（NGS）,结果显示该样本Xp21.2（chrX：30322676-30746913）区域发生424 Kb缺失,为致病性变异,见图2B。
二、治疗与转归
患儿确诊为CGKD依据如下：①患儿出现双下肢乏力、色素沉着、生长发育迟缓等症状;②肝功能异常,心肌酶升高,促肾上腺皮质激素增高伴皮质醇降低,甘油三酯增高,既往曾有抽搐伴高钾、低钠血症;③患儿X 染色体Xp21.2（chrX：30322676-30746913）区域发生424 Kb缺失,DMD基因（NM_004006.2）56-79号外显子半合子缺失。根据患儿病史、症状及辅助检查结果,确诊为CGKD。治疗上,予口服氢化可的松（晨起5 mg,下午2.5 mg）替代治疗、复方甘草酸苷片护肝,限制动物油等饱和脂肪酸摄入,并告知家长患儿肾上腺皮质功能低下,易在感染、发热、外伤等应激状态下出现肾上腺皮质危象,预后差,家长表示知情理解。随访情况如下：患儿于2019年6月27日出院,后因肺炎入住当地医院ICU,经系统治疗后1周出院,随访至2020年1月,患儿一般情况稳定,仍有双下肢乏力,皮肤黝黑症状改善。
三、文献检索结果
表1 2015 ~ 2019年9例并发DMD的CGKD的典型病例资料 |
| 序号 | 年份/第一作者/国家 | 发病年龄/性别 | DMD相关症状表现 | 治 疗 | 预 后 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 2015/王旭/ 中国 | 1岁6个月/男 | 体检发现肌酶增高 | 适度功能训练、高热能低 脂饮食、氢化可的松替代治疗 | 治疗6个月后随诊时已经可扶站、主动迈步并主动叫“爸爸、妈妈” |
| 2 | 2015/Solveig Heide/法国 | 10岁/女 | 易变的肌肉症状 | 不详 | 不详 |
| 3 | 2017/郑章乾/ 中国 | 2月余/男 | 肌酸激酶显著增高 | ①氢化可的松（每日10 mg/m2）替代治疗 4 年余 ②大剂量辅酶Q10（每日5 ~ 10 mg/kg）联合左卡尼汀（每日100 mg/kg） ③限制动物油等饱和脂肪酸摄入 | 随访至4岁,随访期间肌酸激酶、ALT、AST以及甘油三酯等进行性升高,且肌力较差,智力发育迟缓 |
| 4 | 2018/范瑞/ 中国 | 9日龄/男 | 肌酸激酶和肌酸激酶同工酶明显增高 | 出院后继续口服9α-氟氢化可的松、醋酸氢化可的松治疗,普通配方奶粉喂养 | 出生后8个月复诊,运动、生长发育迟缓,无皮肤色素沉着 |
| 5 | 2018/范瑞/ 中国 | 28日龄/男 | 肌酶升高 | 出院后口服醋酸氢化可的松、9α-氟氢可的松,每日饮食中加入1 g盐,普通配方奶粉喂养 | 因发热复诊,考虑存在淋巴结结核,家长放弃治疗后患儿死亡 |
| 6 | 2015/刘玉凤/中国 | 14日龄/男 | 四肢肌张力低 | 予脱脂奶粉喂养,予氢化可的松、补液 | 出院7 d患儿死亡 |
| 7 | 2016/Sabriye Korkut/土耳其 | 36日龄/男 | 无明显相关症状 | 口服氢化可的松 | 不详 |
| 8 | 2016/Sabriye Korkut/土耳其 | 18日龄/男 | 无明显相关症状 | 激素替代治疗 | 不详 |
| 9 | 2019/田飞/ 中国 | 2岁/男 | 精神差、乏力 | 氢化可的松口服替代治疗（3 mg,3次/日）,康复和锻炼治疗 | 于3岁4个月时,因“重症感染、肾上腺危象”在当地医院死亡 |
讨论
DMD发病者多数为男性患儿,可有双下肢乏力,Gower征（+）等临床表现,实验室检查提示心肌酶、转氨酶升高,部分患儿可见生长发育迟缓,本例患儿即有上述表现,且其家族中同母异父的哥哥亦有运动发育迟缓的情况,但其父亲兄弟的孩子、母亲家系其他成员无相关症状,考虑患病与伴X染色体基因隐性遗传有关,符合DMD表现。然而DMD不能解释患儿出现的皮肤色素沉着、促肾上腺皮质激素明显升高、既往反复多次感染、高甘油尿症等临床情况。追溯患儿病史：患儿反复多次因高热于当地医院住院,并出现低血钠、高血钾等急性失盐表现,住院期间曾出现2次抽搐,符合肾上腺皮质功能减退的临床表现,应当完善皮质醇水平、性激素、甲状腺激素等检查以鉴别原发性还是继发性。然而该病不能解释高甘油尿症,双下肢乏力等症状。因此上述单一疾病无法解释患儿的所有临床特点,需要注意合并罕见疾病的情况。
GKD是一种罕见的遗传代谢性疾病,与X染色体隐性遗传相关,具体类型包括单纯型和复合型。CGKD是Xp21.3-21.2区域基因片段缺失突变导致的数个单基因缺陷病,其临床表现随缺失片段多少而变化,常见受累的是甘油激酶基因位点相邻的基因位点,如DMD、先天性肾上腺发育不良（AHC）、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏、视网膜色素变性、慢性肉芽肿等 ,其中由于GKD基因位点距离最近的是AHC和DMD基因位点, 因而复合型以AHC-GKD-DMD最为常见,故常被误诊为其中一种疾病[16]。以下以AHC-GKD-DMD为例概述其主要临床特征。
CGKD的临床表现取决于GK基因邻近缺失片段多少,如SYNE1基因缺失患儿会出现血清各种酶谱升高,如心肌酶、转氨酶等,伴或不伴肌无力等[23,24,25]。NR0B1基因缺失患儿常出现原发性肾上腺功能不足（PAI）和严重失盐的临床表现,包括反复感染、进行性皮肤色素沉着等,部分患儿可在青春期出现促性腺激素减少,且需要与其他先天性肾上腺功能低下疾病相鉴别[25,26,27,28]。维持机体正常代谢所必需的特殊酶相关基因缺失会导致遗传代谢病[29]。GK基因缺失患儿会出现甘油激酶缺乏所致的高甘油血症及高甘油尿症、低血糖甚至抽搐等临床表现的遗传代谢病。此外,相关文献报道若同时发生基因大片段缺失,患儿会出现明显的精神运动发育迟缓[30]。精神运动发育迟缓为多因素的结果,包括PAI未及时诊疗导致电解质紊乱,或GKD婴幼儿期发作性低血糖,引起神经系统损伤,DMD基因或IL1RAPL基因突变或缺失与之相关[16]。国外病例报道示,CGKD还可表现为身材矮小、严重发育迟缓和畸形的特征[31]。
体格检查方面,CGKD比较典型的是AHC基因缺失所致的进行性皮肤色素沉着,全身皮肤（皮肤皱褶尤甚）及黏膜色素沉着;DMD基因缺失所致的Gower征（+）,如伴有肝功能异常严重者,可伴黄疸。若临床表现及体格检查有比较典型的表现,可以行尿液有机酸综合分析以了解有无高甘油尿症,检测促肾上腺皮质激素及皮质醇以了解肾上腺皮质减退的情况,而最重要的是分子遗传学分析,有助于确定基因缺失的范围。
目前尚无有效根治CGKD的方法,主要以氢化可的松替代治疗、低脂饮食以及康复治疗等对症治疗为主。此类患儿预后差,因此产前诊断更为重要[12]。结合本例患儿,其以双下肢乏力为主要症状,伴皮肤进行性色素沉着,反复感染,既往当地医院诊断为可疑进行性肌营养不良,仔细分析其病史及其临床表现,可以发现其不是单纯的肌病,进一步完善相关辅助检查得以明确诊断。目前已有大约100例CGKD患者被报道,其中有17例因肾上腺功能障碍未被发现或处理不当在新生儿期或儿童期死亡[13]。因CGKD常以AI为首发症状,故临床上遇到肾上腺皮质功能低下的患儿,尤其是伴肌酶升高、血脂异常者,应进一步完善尿有机酸分析以及遗传学检查,以降低误诊率。