声带粘连是由双侧声带被覆上皮的瘢痕组织桥接而形成,常发生于声带前连合处[1]。近几十年来,随着喉微创技术在我国不断发展,经口二氧化碳（CO2）激光、低温等离子等显微内镜手术治疗喉部疾病的适应证不断扩大,喉部手术患者数量逐年增加。尽管喉部微创手术具有创伤小、恢复快、疗效好、喉功能保留好等优点。但新的手术模式也带来了新的临床问题。很多喉部疾病,尤其是双侧声带前端病变或累及前连合的病变,如声带息肉、声带白斑、喉乳头状瘤、早期声门型喉癌等,术中即使小心操作,术后前连合或双侧声带仍不可避免地形成粘连,导致声带粘连或喉蹼的发生,不仅影响患者正常发音,严重时还会造成喉狭窄,出现呼吸困难而危及生命。即使通过手术分离粘连,术后还是容易再次发生粘连。因此,总结和梳理声带粘连的治疗现状,以便更好地了解各种治疗方法的优缺点及适用范围。
一、声带粘连的病因
声带粘连可分为先天性和后天继发性,前者主要是指先天性喉蹼,其发生与喉发育异常有关,较少见,常发生于婴幼儿期。后天继发性声带粘连则更多见,其常见原因包括喉部外伤、喉部手术和喉气管内长期插管。其中又以喉部手术最多见,尤其是双侧声带前端病变和累及前连合病变的切除手术,常常导致声门前部粘连的形成。张自伟[2]研究报道,接受CO2激光声带切除术后的103例患者中,前连合及对侧声带前端有创面的患者术后声带粘连率高达71.8%。王琦等[3]对喉癌显微激光术后创面愈合过程研究后发现,肿瘤分期为T1b和T2的病例术后声带粘连的发生率明显高于T1a病例,由此认为CO2激光手术切除的范围越大,手术遗留创面越大,术后创面瘢痕稳定时间越长,其相邻创面愈合过程中发生瘢痕粘连的几率也就越大。而喉气管内长期插管以及初期插管的损伤常导致声门后部和声门下区的瘢痕粘连。此外,喉部的局部放射治疗以及一些特殊的感染,如喉结核、白喉等炎症反应发展到一定程度也可形成继发性声带粘连。
近年来随着对咽喉反流性疾病研究的逐步深入,已有不少学者认为咽喉反流也是造成声带后连合粘连狭窄和声门下狭窄的主要原因之一。反流物中的主要致病因子是胃蛋白酶和胃酸。胃蛋白酶原在酸性条件下能被激活成为有活性的胃蛋白酶。随气体反流至咽喉部的胃蛋白酶原与氢离子接触后也可转化为有活性的胃蛋白酶。胃酸的存在则能明显增加对局部黏膜上皮的损害。目前认为碳酸盐可以中和反流物中的胃酸,在碳酸盐的产生过程中碳酸酐酶Ⅲ起到了至关重要的作用。但研究发现咽喉反流患者声带黏膜上皮通常缺少碳酸酐酶Ⅲ的表达,导致局部无法产生足够的碳酸盐来中和胃酸。因此,胃反流物通过损伤声带黏膜上皮细胞间的连接、降低碳酸酐酶Ⅲ和E-钙黏蛋白的表达而使得声带黏膜对胃酸及胃蛋白酶的防御力大大减弱[4,5]。胃酸及胃蛋白酶等反流物引起喉部黏膜病理改变主要有手术后损伤部位发生炎症反应,包括新生毛细血管形成、炎性细胞浸润和成纤维细胞增加,形成肉芽组织进行修复。咽喉反流会导致上述损害进一步加重,愈合过程延长,肉芽组织过度增生形成肉芽肿[6]。另一方面,远端食管内的胃酸刺激了迷走神经,触发了患者喉部反射引起反复清喉动作以及频发的咳嗽,这进一步加重了喉部黏膜的损伤[7]。因此,Holland等（2002年）主张凡是预期接受可引起声带黏膜损伤的任何手术患者均应进行预防性抗反流治疗,以期减少声带粘连的发生。
二、声带粘连的诊断和范围分级
声带粘连一般结合患者相关病史、症状以及喉内镜检查即可诊断。声带粘连的临床症状主要取决于患者粘连的具体部位、范围大小和粘连程度。轻者表现为声音嘶哑,发声无力,严重者可出现活动后明显气促和呼吸困难,甚至危及生命。内镜检查包括视频喉镜或者纤维喉镜,喉镜检查可见双侧声带被覆上皮的瘢痕组织桥接形成淡红色蹼样结构而导致声门区不同程度的缩窄。喉镜检查是临床医师诊断的主要依据,也是声带粘连术前评估和术后疗效评价必须的检查之一。但当声带粘连程度严重,纤维喉镜无法伸入狭窄部位,粘连的形态、厚度以及声门下区结构无法窥及,喉软骨支架情况不明时,则需进一步行喉气管CT扫描三维成像等检查来进行准确全面的术前评估。另外,喉肌电图检查有助于声带后连合粘连与双声带麻痹的鉴别诊断。嗓音功能和呼吸功能等检查则有助于患者术后疗效的评价。
1985年Cohen[8]基于声门粘连的范围百分比提出了一种分类方法,该方法将声带粘连分为四级：Ⅰ级,喉蹼占声门比例小于35%,无声门下侵犯;Ⅱ级,喉蹼占声门比例35% ~ 50%;Ⅲ级,喉蹼占声门比例50% ~ 75%;Ⅳ级,喉蹼占声门比例大于75%,常合并声门下区的粘连狭窄,声带结构多不能分辨。分级级别越高,提示声带粘连越严重。一些喉科专业医师认为Cohen的分级法能够更好的指导临床上对声带粘连手术治疗方法的选择。同时,手术治疗前后疗效也可以依据该分级法来评判。
三、声带粘连治疗的历史及现状
声带粘连治疗的主要目的是改善发音和呼吸功能,治疗的主要难点是防止术后的粘连再复发[9]。一个世纪以来,众多的研究者尝试各种治疗方法以求达到令人满意的效果。早期传统的经颈外喉裂开手术在当时得到推广。近年来随着喉微创技术的兴起,通过喉内镜下手术使得治疗更微创,且治疗成功率不断提高。回顾历年来相关文献,笔者将声带粘连的治疗方法简单分为开放式手术和喉内镜下手术,并进行综述。
1. 喉裂开粘连切除后支架置入手术
20世纪初就有采用开放式的手术方式治疗声带粘连的报道,McNaught （1950年）经典地描述了喉裂开后将金属钽板作为喉支架置入喉腔并固定于甲状软骨板的过程,术后取得了一定的效果,但该方法术后患者耐受性差,且需要二次手术从颈部切口将金属钽板取出,极大地增加了患者的痛苦。随后Knight（1964年）对McNaught的技术方法进行了改进,他用聚乙烯（塑料）薄片以尼龙线缝合置入一侧喉腔后将缝线引出至颈外打结固定,获得了不错的效果,且无需再次通过颈外二次手术取出。近年又有学者通过颈外进路使用自身甲状软骨作为支架置入喉腔[1]。现今,性能更优的T型硅胶管在喉狭窄重建术中得到了广泛应用,该手术方法主要用于声门下和声门区粘连狭窄的治疗,经实践证明该方法有利于以呼吸困难为主要症状患者气道阻塞的改善,但由于T型管放置时间较长,且置入的圆柱形T管不能很好地对声带前部进行支撑,再发粘连可能性大,难以恢复前连合的解剖生理,不利于发音质量的改善[9,10]。随着喉显微外科的快速发展,经颈外喉裂开支架置入由于手术创伤较大,术后并发症多,气管需切开造口,且嗓音质量难以得到较好的恢复,目前该手术方法已不作为治疗声带粘连或喉蹼的首选方法。目前大多数研究认为该术式主要适用于内镜手术失败或声带粘连范围为Ⅳ级、粘连带较厚且合并声门下粘连狭窄的患者。
2. 喉内冷器械单纯切开粘连
早在20世纪30年代,Jackson等众多学者就曾报道通过喉内使用冷器械将声带粘连或喉蹼切开分离,但很快他们发现术后容易再次粘连。如此只能对粘连进行反复的切开及多次扩张,部分患者甚至较术前更严重。究其原因,声带粘连被切开后形成新的创面,创面未经任何处理,在上皮化修复过程中再次形成瘢痕桥接而导致粘连复发。因此,目前该术式通常作为其他术式的前置操作,或仅仅适用于单纯声带中部粘连病例的治疗[11]。
3. 喉内CO2激光技术
CO2激光面世以来以其精准、微创、术中出血少、术后恢复快等诸多优点得到了众多喉科医师们的青睐,许多学者将CO2激光技术应用于声带粘连的治疗。但它的应用也引起了一部分学者的质疑,由于CO2激光治疗的原理是通过激光的热效应,在对病变组织进行气化和切割时势必会对深层组织产生热损伤而导致局部瘢痕加重。Sun等[12]对犬的动物实验中发现CO2激光所产生的热损伤深度随功率的加大而加重,创面愈合的时间随功率的加大而延长。这也意味着CO2激光所带来的热效应可能会使得术后更容易形成粘连。但是随后张燚等[13]对30只实验犬进行分组,分别采用不同功率的CO2激光以及冷器械行声带上皮下切除,结果认为只要手术切割时选择较低的激光功率,准确掌握切割深度,与冷器械相比,创面愈合情况并无明显差异。随着激光工业的飞速发展,新一代的CO2激光设备应用金属激光管以及微创“超脉冲”技术,使得CO2激光能够实现极高的脉冲峰值,其精准切割效能大大提升,热损伤几乎可以忽略[14]。目前,CO2激光已逐渐替代传统冷器械成为声带瘢痕粘连切开的主要治疗手段。近年来Su等[15] 报道了一种应用CO2激光“一期手术”治疗声带粘连的新术式,该术式是应用CO2激光对粘连带行前连合切开,直至暴露甲状软骨板内侧膜,并在其上形成一个宽约0.3 ~ 0.5 cm、长约0.5 ~ 2 cm的垂直小槽,最后用骨腊对该小槽进行填充覆盖,术后大部分患者无再发粘连。该术式的原理是使前连合处相对创面完全隔开,局部无软组织残留生长从而避免瘢痕桥接形成粘连。该技术微创,且无需置入支架。需要注意的是,该术式容易产生皮下气肿等并发症,疗效也需要多中心研究的进一步证实。主要适用于累及前连合的病变如声带白斑、乳头状瘤术后声门区粘连狭窄的治疗,但不适用于合并声门上或声门下粘连狭窄的治疗。有学者认为该方法为声带粘连的治疗提供了一种新的选择[16]。
4. 喉内镜下喉膜置入手术
1924年维也纳的Haslinger首次报道了在内镜下使用银片制成喉膜置入创面之间,使创面隔开成功治疗了1例经过切开粘连和扩张仍治疗失败的患者。有学者逐渐意识到声带粘连切开后将喉膜留置于手术创面,避免双侧创面反复接触摩擦能够阻止双侧声带瘢痕组织的桥接。自此,陆续有学者尝试改进喉内置入喉膜的材料和方式以期获得更好的疗效并减少术后复发。Pennington （1968年）用金属钽板作为喉膜置入喉腔,Dedo （1979年）内镜下应用聚四氟乙烯（Teflon）喉膜置入,取得了一定的疗效。但Teflon为塑料制品,其质地较硬,置入喉腔后容易过度刺激手术创面而导致局部肉芽肿形成。随后匈牙利学者Lichtenberger（1994年）介绍了他采用硅胶喉膜置入结合他自行设计的一种喉镜内缝合器将喉膜快捷缝入并颈外打结固定的方法,术中使用的硅胶膜较薄,可塑性强,能自由裁剪和折叠,且具有适度的弹性,能减轻对创面组织的刺激而减少肉芽组织的形成,术后也获得了满意的效果。由此,粘连切开后采用硅胶喉膜置入的手术方法受到国内外许多临床医师的推崇。
陈健等[17]对38例声带粘连患者行粘连切开后予硅胶膜置入并颈外缝线固定喉膜,随访时间至少1年,28例患者术后声带无再发粘连,且声音嘶哑较术前明显改善。该研究团队同时还对47例涉及前连合的双侧声带病变患者采取CO2激光声带病变切除并预防性置入硅胶喉膜以防止声带粘连的发生,仅有8例患者术后再发粘连。由此可见,双侧声带病变切除后一期喉膜置入对预防声带粘连的形成同样能达到良好效果。
随着临床病例的积累,越来越多的学者认为声带粘连切开后置入硅胶喉膜治疗声带粘连总体疗效满意且能改善患者的嗓音质量。由于该方法创伤小,操作简便,且无严重并发症发生,容易被患者接受,但术后需行表面麻醉或全身麻醉下二次手术将喉膜取出。Chen等[18]认为该方法主要对于粘连带较薄的膜性粘连病例疗效可靠,对于粘连带较厚（1 cm以上）病例则容易复发,建议选择其他手术方式。同时认为应用该方法前应在内镜下仔细评估粘连带的厚度,而不应仅评估Cohen分级级别。
5. 喉内镜下黏膜显微缝合和微瓣缝合技术
越来越多的临床实践表明,声带粘连切除后创面的处理是手术成功的关键。Schweinfurth（2002年）对1例复发性喉乳头状瘤激光术后声带粘连患者使用喉显微器械将粘连带水平分离成上、下黏膜瓣后进行切开,保留足够的黏膜后将上、下黏膜进行对位缝合以消除或减少黏膜创面,术后随访6个月未见粘连再发。这一技术的理论基础是将声带正常黏膜缝合使创面包裹其中,消除或减少创面暴露而避免声带粘连的再次形成。王军等[19]对6例声门区膜性瘢痕狭窄和2例先天性喉蹼患者以CO2激光切开粘连带后应用8-0不可吸收丝线施行声带黏膜显微缝合后亦取得了较好的效果。徐文等[9]认为这种声带黏膜单纯缝合手术主要适用于喉部软骨支架完整,瘢痕粘连发生在声带膜部,且粘连带相对较薄（小于5 mm）,黏膜较丰富,尤其是儿童以及前连合残留正常黏膜的患者。对于粘连程度较严重的患者则难以凑效,这一部分患者术中前连合创面难以完全封闭,创面仍有暴露的可能,需进一步联合喉膜置入治疗。基于此,又有学者提出了黏膜微瓣缝合技术以求达到更好的效果。2014年Xiao等[20]对32例后天继发性声带粘连患者用喉显微器械沿声门粘连带后缘将粘连带剥离成上、下两层黏膜微瓣,沿一侧声带边缘切开上层微瓣,下层微瓣则沿对侧声带边缘切开,将上层微瓣下翻、下层微瓣上提,分别完全覆盖封闭对应声带,最后用8-0可吸收弯针缝线进行显微缝合,术后28例患者声门获得了良好的三角形形态,另4例患者粘连程度较术前明显减轻,所有患者相关嗓音评估指标较术前明显改善。Yilmaz[21]同样应用这种“蝶形”黏膜瓣对12例声带粘连患者进行创面显微缝合（薇乔6-0弯针缝线）,取得了令人满意的效果。2019年Zeitels等[22]在喉显微内镜下针对不同的个体情况应用喉显微器械从前连合粘连区域,包括声门下等位置推进-旋转纤维黏膜瓣来重建前连合附近区域,该技术对复发性呼吸道乳头状瘤、声门型喉癌、上皮不典型增生性疾病等术后形成的严重粘连尤其有价值。
声门后部粘连由于声带的外展运动通常受到限制,因此它对患者呼吸功能的影响较发音功能严重。部分粘连严重者通常需要切除一侧部分杓状软骨以扩大后部声门区,确保声带外展时获得足够大的声门裂用以维护正常的呼吸功能。Atallah等[23]对52例较严重声门后部粘连患者应用经口CO2激光切除杓间区瘢痕并松解环杓关节后使用环后推进黏膜瓣来覆盖裸露的创面,术后呼吸功能获得了明显改善。
总体而言,喉内镜下显微黏膜瓣缝合与喉膜置入方法相比能一阶段完成手术,可避免硅胶喉膜置入所带来的相关风险,且能最大程度地恢复原有的声带形态,但对手术者的缝合技巧要求高,难度大,推广应用受到了一定限制。
6. 喉内切开粘连结合局部药物应用
关于局部药物治疗喉瘢痕狭窄的疗效,许多学者进行了大量的动物和临床研究。其中,丝裂霉素C（MMC）是目前被广泛应用的一种抗生物代谢药物,已被证实能够有效抑制成纤维细胞的增生。但无论是动物实验还是临床实验,对其治疗效果仍存在一定的争议。其中争议较大的是如何保持药物的有效浓度和作用时间,这可能是MMC在声带瘢痕粘连治疗中疗效不确切的主要原因之一。基于此,宋志远等[24]在比格犬声带损伤模型中应用MMC联合光致亚胺交联水凝胶防治声带粘连,与单纯涂抹MMC组相比,达到了更好的防粘连效果。该研究中的光致亚胺交联水凝胶不仅与损伤组织有强大的粘附整合能力,还具有高效的载体运载能力,因此与MMC混合联用,起到了显著的协同增益作用,但能否应用于临床有待进一步研究。
几丁糖是脱乙酰基甲壳质的衍生物,无害可生物降解,且具有良好的生物相溶性。它具有抑制成纤维细胞增生和抗菌的作用,从而能够促进创面愈合并减少粘连的发生。Fang（2007年）利用动物模型对几丁糖和MMC两者防治CO2激光声带切除术后声带粘连效果进行了比较,结果认为几丁糖有更好的疗效,且对术后声带中成纤维细胞的超微结构无影响。
透明质酸是声带细胞外基质的的重要成分之一,主要存在于声带固有层中。它被认为是维持声带正常弹性及声带损伤后抑制胶原分泌的主要细胞外基质。徐文等（2011年）动物研究推测声带损伤后15 d内增加声带透明质酸含量有可能抑制胶原的沉积,从而减少声带粘连的形成。但声带损伤后如何使透明质酸量增加并始终维持高含量一直是摆在众多学者面前的难题。总之,局部药物的临床应用仍缺少大样本、长时间观察的研究,目前常作为辅助治疗手段与其他手术方法联合使用,以期最大程度地降低再次粘连狭窄的发生率。
四、小结与展望
到目前为止,无论哪一种手术治疗方法,都无法达到理想的形态及功能效果。颈外开放式手术治疗创伤大,术后并发症多,且嗓音质量难以得到较好的恢复。总体来说,喉内镜下各种手术方式创伤小,术后并发症少,恢复快,避免了气管切开,且术后患者嗓音质量改善好。临床上应根据声带粘连的病因、部位、范围、厚度以及患者对发音和呼吸功能的期望值选择合适的手术方式。近年来,一些动物及基础实验的开展试图证明通过抗纤维化药物的精准靶向治疗、多种来源的干细胞治疗以及生长因子、细胞因子治疗对声带粘连预防的有效性[27]。未来,需要我们在这些方面不断努力去进一步探索更有效、安全、简捷的预防和治疗方法。