例 1 患儿女,3岁,因发热和皮疹8 d于2020年3月31日入我科。起病以来患儿体温最高达40℃,全身出现散在皮疹、无瘙痒,偶有咳嗽,起病4 d后出现双下肢疼痛并呈进行性加重,不能独站及行走,不能握持。曾于当地诊所口服头孢克肟颗粒联合阿奇霉素治疗3 d,患儿仍持续发热,皮疹加重,遂转至当地县医院就诊,诊断为川崎病,停用抗生素,给予静脉滴注丙种球蛋白（2 g/kg）及口服阿司匹林[30 mg/（kg·d）],患儿仍反复发热,双手及双下肢疼痛加重。为进一步诊治入我科,入院体格检查：体温38.6℃,心率146次/分,神志清晰,精神差,急性病容,全身散在淡红色皮疹,压之褪色。颈部可触及多发肿大淋巴结。双侧上眼睑发红,双侧球结膜充血,未见分泌物。口唇皲裂、草莓舌、口腔及咽部黏膜弥漫性充血。心、肺、腹无异常。肛周潮红。四肢末梢硬肿、充血,指趾关节肿胀发红伴触痛,双侧髋关节、膝关节、踝关节均有压痛,未见肿胀。实验室检查：血红蛋白88 g/L,红细胞3.32×10¹²/L,白细胞18.17×10⁹/L,血小板377×10⁹/L。CRP > 200 mg/L,ESR 111 mm/h。白蛋白22 g/L。电解质、钙、镁和磷酸盐均正常。脑钠肽正常。IL-6 303.8 pg/ml（参考值范围 ≤5.4 pg/ml）。脑脊液有核细胞计数90×10⁶/L（参考值范围 0 ~ 8×10⁶/L）。抗O阴性。血液培养阴性。RF、抗核抗体谱均阴性。辅助检查：超声心动图显示冠状动脉左主干2.30 mm（Z值= 0.65）、右冠状动脉2.00 mm（Z值= 0.32）,无冠状动脉损害。标准12导联体表心电图正常。MRI显示双侧髋关节腔、膝关节腔及髌上囊积液,右侧膝关节内、外侧半月板前后交叉韧带信号不均匀,左侧臀大肌及左侧臀部皮下软组织异常炎症信号（图1）。诊断为丙种球蛋白非敏感型川崎病合并严重关节炎、无菌性脑膜炎。再次给予患儿大剂量丙种球蛋白（2 g/kg）,继续予口服阿司匹林[30 mg/（kg·d）],加用甘露醇降颅压。经上述治疗后患儿皮疹消退,但仍有持续低热,最高体温不超过38.5℃,下肢及手指疼痛不能缓解,遂予口服泼尼松[起始量2 mg/（kg·d）]治疗,用药2 d后患儿体温逐渐降至正常,双手及肢体疼痛减轻,阿司匹林循序减量为3 mg/（kg·d）。恢复期患儿出现了指趾末梢脱皮及双上眼睑脱皮。复查MRI显示关节腔积液明显减少。UCG显示冠状动脉左主干2.70 mm （Z值= 1.73）、右冠状动脉2.30 mm（Z值 = 1.56）,较前有扩张趋势。患儿情况稳定后出院,出院诊断：①丙种球蛋白非敏感型川崎病;②严重关节炎并关节腔积液;③无菌性脑膜炎;④低蛋白血症;⑤中度贫血。患儿出院后,泼尼松逐渐减量至停用、疗程共4周,并予小剂量阿司匹林维持治疗。出院后2周及1个月接受随访,患儿肢体疼痛完全缓解,活动自如。复查MRI提示关节腔积液逐渐吸收。UCG显示冠状动脉左主干2.2 mm （Z值= 0.37）、右冠状动脉1.9 mm （Z值= 0.32）,提示冠状动脉逐渐恢复。3个月后停用阿司匹林,6个月后再复查患儿无异常。

例 2 患儿男,3岁,因发热和颈部肿痛4 d于2020年10月24日入我科。患儿起病以来偶有腹痛,呕吐胃内容物2次。在当地诊所静脉滴注头孢呋辛钠2 d,仍有发热。入院体格检查：体温39.0℃,心率140次/分。神志清晰,精神差,呼吸略促。全身散在红色皮疹,无抓痕。卡疤无发红。双侧颈部触及肿大淋巴结,左侧明显,部分融合,最大约5.0 cm×3.0 cm,质韧,皮温不高,有触痛,表面无破溃。双侧球结膜略充血、见少许白色分泌物。鼻翼无扇动,口唇干燥、无皲裂,口腔黏膜充血明显,轻度草莓舌,咽部充血。心、肺、腹无异常。肛周皮肤潮红、无脱皮。双足趾稍硬肿、无脱皮,双手末端无红肿、无膜状脱皮。病理征阴性。实验室检查：血红蛋白112 g/L,红细胞3.98×10¹²/L,白细胞 13.38×10⁹/L,血小板491×10⁹/L。CRP 62.07 mg/L,ESR 64 mm/h。白蛋白29 g/L,血清钠130.9 mmol/L。脑脊液有核细胞计数102×10⁶/L。脑钠肽正常。IL-6 80.03 pg/ml。UCG显示冠状动脉左主干2.6 mm（Z值= 1.21）、右冠状动脉2.10 mm（Z值= 0.70）。标准12导联体表心电图正常。诊断为川崎病合并无菌性脑膜炎,给予大剂量丙种球蛋白（2 g/kg）和阿司匹林[30 mg/（kg·d）],并予甘露醇降颅压。经治疗后患儿皮疹及结膜充血消退,予第1剂丙种球蛋白治疗后36 h仍持续发热,考虑为丙种球蛋白非敏感型川崎病,继续予第2剂丙种球蛋白治疗后患儿转为低热,体温最高37.8℃。发病第9日,患儿出现颈部、双手指及双下肢疼痛,颈部活动受限,不能握持,不能独站及行走,双下肢肿胀,左下肢明显。复查血红蛋白103 g/L,白细胞 22.95×10⁹/L,血小板586×10⁹/L,CRP 88.98 mg/L。抗O阴性。RF、抗核抗体谱均阴性。MRI显示双侧大腿上段及下段后外侧肌肉水肿,双侧髋关节腔、双侧髌上囊、双侧膝关节腔积液（图2）,提示合并严重关节炎。给予患儿口服泼尼松[起始量2mg/（kg·d）]治疗,给药后第2日患儿体温恢复正常。阿司匹林减为最小量维持[3 mg/（kg·d）]。患儿颈部、双手及双下肢疼痛逐渐减轻。复查MRI显示肌肉水肿减轻,关节腔积液明显减少。在恢复期患儿出现了指趾末梢脱皮。患儿情况稳定后出院,出院诊断：①丙种球蛋白非敏感型川崎病;②严重关节炎并关节腔积液;③无菌性脑膜炎;④低钠血症;⑤低蛋白血症。患儿出院后继续口服泼尼松,逐渐减停、疗程4周,继续口服小剂量阿司匹林。出院后2周、1个月接受随访,患儿颈部及肢体疼痛完全消失,复查MRI显示关节腔积液完全吸收。随访至出院2个月后,患儿情况稳定、无任何不适。

本文的2例患儿均具有如下临床特征：发热;双侧球结膜充血;颈淋巴结肿大;皮疹;口唇红,草莓舌,口咽部弥漫性红斑以及肢体末梢的改变。日本第6版川崎病诊断指南中川崎病诊断标准的6项临床表现如下：发热;双侧球结膜充血;口唇红,草莓舌,口腔和咽黏膜弥漫性充血;皮疹（包括卡疤部位发红）;急性期手掌和足底发红,硬肿,恢复期指趾末梢脱皮;非化脓性颈淋巴结肿大^[5]。符合上述诊断标准的5项及以上即可诊断川崎病,因此本文的2例患儿均符合川崎病的诊断标准。文献显示,约有10％ ~ 20％的川崎病患者接受静脉滴注丙种球蛋白治疗后至少36 h仍持续发热,这种类型被称为丙种球蛋白非敏感型川崎病^[2]。本文2例患儿经丙种球蛋白和阿司匹林初始治疗后36 h仍持续发热,因此均为丙种球蛋白非敏感型川崎病病例。

丙种球蛋白非敏感型川崎病也被称为难治性川崎病,有关这类患者的治疗是研究热点,本文2例患儿最终获益于口服小剂量的泼尼松。目前关于丙种球蛋白非敏感型川崎病比较权威的治疗建议包括：第2剂丙种球蛋白（2 g/kg）;大剂量糖皮质激素冲击治疗（通常为静脉滴注甲泼尼龙20 ~ 30 mg/kg、连续3 d,有或无口服泼尼松及减量过程）;小剂量泼尼松龙或泼尼松并逐渐减量（疗程可为2 ~ 3周）,以及丙种球蛋白（2 g/kg）、阿司匹林加英夫利昔单抗（5 mg/kg）等^[2]。在以上推荐的治疗建议中,小剂量泼尼松相对更经济、不良反应更少。一项荟萃分析显示,对于丙种球蛋白非敏感型川崎病,英夫利昔单抗和甲泼尼龙退热效果优于第2剂丙种球蛋白^[6]。因此,在丙种球蛋白非敏感型川崎病的治疗过程中,与第2剂丙种球蛋白相比,较长疗程小剂量糖皮质激素或许更具可行性。

川崎病相关的关节炎被分为2大类,早发型关节炎发生于川崎病起病后10 d内,其特征是累及多关节伴全身性炎症,晚发型关节炎为少关节型关节炎^[3,4]。本文2例患儿关节炎症状均于川崎病起病10 d内出现,表现为多关节受累,属早发型,其中第2例于第2剂丙种球蛋白治疗结束后出现关节炎症状。目前川崎病相关关节炎的发病机制尚不清楚。本文2例患儿的实验室检查结果均显示血清IL-6升高,IL-6是由单核巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等产生的具有复杂生理功能的细胞因子,其主要功能是参与调节免疫应答,诱导 B淋巴细胞分化并产生Ig,促进T淋巴细胞增殖及多种细胞的生长与分化等。IL-6 通过促进炎症细胞聚集、刺激滑膜血管翳形成、破骨细胞活化等,引发关节炎症及骨破坏^[7]。而且,国内研究已证实使用IL-6拮抗剂治疗RF有效^[8]。可见IL-6在关节炎性损伤中发挥着重要的作用。因此我们猜测IL-6可能参与了川崎病相关关节炎的发生发展。

多数川崎病相关关节症状可随原发病的缓解而缓解^[9]。但川崎病合并严重关节炎的患者常伴有严重持续的关节疼痛,严重影响其正常活动、降低其生活质量,目前仍无川崎病相关关节炎针对性的统一的治疗方案,因此应引起高度重视。关于川崎病相关关节炎,国内外研究者提出了多种治疗方案,本文2例患儿口服小剂量泼尼松后体温降至正常、关节症状逐渐缓解。国内一个案报道显示,丙种球蛋白非敏感型川崎病并发关节痛患儿经静脉滴注大剂量甲泼尼龙[20 mg/（kg·d）]3 d后改为口服泼尼松[2 mg/（kg·d）],其关节症状缓解,但该患儿后期再次出现关节症状,考虑合并了幼年特发性关节炎^[10]。Guleria等^[1]报道,在40例确诊为川崎病相关性关节炎的病例中,8例（20％）关节炎随原发病的治愈而缓解,32例（80％）接受了NSAID治疗（萘普生29例,布洛芬3例）,其中1例患儿在川崎病急性期出现少关节型关节炎,因丙种球蛋白非敏感给予英夫利昔单抗和萘普生治疗后发热和关节炎缓解,但该患儿在恢复期再次出现多关节型关节炎,症状持续了6个月,给予的治疗包括口服萘普生2个月和泼尼松龙[初始剂量为2 mg/（kg·d）,随后逐渐减量并维持6个月]。Manlongat等^[11]报道了1例不完全川崎病伴双侧髋关节滑膜炎和积液的2岁男性患儿,给予丙种球蛋白联合阿司匹林治疗后其右下肢疼痛不能缓解,给予甲泼尼龙冲击治疗3 d后改为口服小剂量泼尼松并逐渐减停,疾病痊愈。Ito等^[12]报道了1例川崎病合并相关关节炎并滑膜受累患者,在口服环孢素后其关节炎症状缓解。Burns等^[13]报道的17例丙种球蛋白非敏感型川崎病患者中16例合并关节炎,其中1例为严重关节炎,经英夫利昔单抗治疗后均痊愈。综上分析,目前针对川崎病相关关节炎的治疗方案多样化,NSAID可改善川崎病相关关节炎症状,但对部分严重关节炎者疗效不佳,而且对丙种球蛋白非敏感型川崎病者的持续发热无效;大剂量糖皮质激素冲击治疗及环孢素不良反应较大;英夫利昔单抗价格相对昂贵,因此对于丙种球蛋白非敏感型川崎病合并严重关节炎者,口服小剂量泼尼松或有望成为首选的治疗方案。

目前,临床上对丙种球蛋白非敏感型川崎病合并严重关节炎尚无统一的治疗建议及指南,川崎病相关关节炎的发病机制仍未明确。本文2例丙种球蛋白非敏感型川崎病合并严重关节炎和关节腔积液患儿最终获益于口服小剂量泼尼松,这或可为该类患者的临床治疗提供依据。