铜绿假单胞菌（PA）是支气管扩张症中检出率最高的致病菌[1,2,3]。一般而言,特定病原体鉴定和抗菌药物敏感性甄别至少需要48 ~ 72 h,在此期间大部分支气管扩张症伴感染患者会接受初步的经验性抗菌药物治疗。不适当的初始抗菌药物治疗（IIAT）被认为是医院死亡的重要危险因素,也是可进行干预的重要危险因素[4]。为了使初始抗菌药物能覆盖可能的病原菌,尤其是耐药菌,临床可能增加应用广谱抗菌药物或者联合应用抗菌药物的频率,导致多重耐药菌（MDRO）的出现[5]。了解多重耐药铜绿假单胞菌（MDRP）感染的危险因素,对初始经验性抗菌药物治疗阶段识别MDRP至关重要,也有助于提高初始抗菌药物治疗的合理性。本研究对近年我科支气管扩张症伴感染患者PA药物敏感试验（药敏试验）结果进行分析,进一步研究MDRP感染的危险因素,以期为临床合理应用抗菌药物、减少MDRO的产生提供科学依据。
对象与方法
一、研究对象
通过医院信息系统调阅我科2017年1月至2019年12月出院的符合支气管扩张症伴感染的病历共613份,经过纳入标准及排除标准筛查后,纳入该研究的对象共有94份病历98株PA。观察指标为药敏试验结果、人口统计学资料、病史资料、临床症状、辅助检查结果等。该研究经过医院伦理委员会审批同意。
二、病例纳入与排除标准
纳入标准：2017年1月至2019年12月出院第一诊断为支气管扩张症（ICD-10编码：J47.X00）、支气管扩张症伴感染（ICD-10编码：J47.X03）、支气管扩张症伴咯血（ICD-10编码：J47.X01）的住院患者为研究对象。确保每份病例达到以下标准：①符合《2012年成人支气管扩张症诊治专家共识》关于支气管扩张症诊断标准;②此次因以下症状的显著恶化而入院,如咳嗽咳痰频率增加、痰量增加、脓性痰增加或痰液不易咳出、腋温超过37.2℃、新出现咳血或咳血量明显增加、疲劳、喘息、呼吸困难等。纳入菌株：PA来自于上述病例经气管咳出的痰液标本,当次住院期间多次培养为同种同源PA,认定为同一菌株。
排除标准：①当次住院不以治疗支气管扩张症伴感染为主要目的;②检验科提示污染菌可能,再次痰培养未找到同一致病菌;③痰培养前痰涂片提示为不合格标本;④30 d内重复住院病例的PA。
三、方法
通过详细查阅病历资料,本研究中记录PA对10种代表性抗菌药物（哌拉西林钠/舒巴坦钠、头孢他啶、头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、环丙沙星、多黏菌素E）的药敏特征、人口统计学资料（年龄、性别）、病史资料[近1年住院次数、近30 d是否使用抗菌药物、ICU/呼吸重症监护病房（RICU）入住史]、临床症状（发热、咯血）、辅助检查结果（入院时白蛋白、入院时白细胞、入院时降钙素原、支气管扩张累及肺叶个数）。计算受累肺叶时,左肺舌叶作为一个肺叶计算[6]。
四、统计学处理
应用SPSS 25.0进行数据分析。对于连续性资料,首先进行正态性检验,对满足正态分布的资料,以$\bar{x}\pm s$表示,组间比较采用t检验;否则采用M（P25,P75）表示,组间比较采用Wilcoxon秩和检验。对于分类资料,用例（%）表示,采用x2检验。将初筛中P < 0.05的因素纳入Logistic逐步回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、PA的药敏特征
3年间共有因支气管扩张症伴感染导致住院的患者613例,其中94例患者检出108株PA,经排除标准筛查后共98株PA纳入研究,见表1。按其药敏特征,将药敏结果具有多重耐药特征的34株纳入MDRP组,其余64株纳入非MDRP组。
表1 PA常用抗菌药物药敏特征[株（%）] |
| 抗菌药物 | 例数 | 敏感 | 中介 | 耐药 |
|---|---|---|---|---|
| 哌拉西林钠/舒巴坦钠 | 98 | 81（82.7） | 7（7.1） | 10（10.2） |
| 头孢他啶 | 98 | 81（82.7） | 12（12.2） | 5（5.1） |
| 头孢吡肟 | 98 | 70（71.4） | 21（21.4） | 7（7.1） |
| 亚胺培南 | 98 | 74（75.5） | 2（2.0） | 22（22.4） |
| 美罗培南 | 98 | 95（96.9） | 2（2.0） | 1（1.0） |
| 阿米卡星 | 98 | 67（68.4） | 16（16.3） | 15（15.3） |
| 庆大霉素 | 98 | 69（70.4） | 4（4.1） | 25（25.5） |
| 妥布霉素 | 98 | 90（91.8） | 1（1.0） | 7（7.1） |
| 环丙沙星 | 98 | 72（73.5） | 16（16.3） | 10（10.2） |
| 多黏菌素E | 98 | 96（97.9） | 1（1.0） | 1（1.0） |
二、支气管扩张症患者感染MDRP的影响因素初筛
影响因素初筛显示,年龄、性别、病程、近1年住院次数、ICU/RICU住院史、咯血、白蛋白、累及肺叶个数可能与支气管扩张症患者感染MDRP有关（P均< 0.05）,见表2。
表2 支气管扩张症患者感染MDRP的影响因素初筛 |
| 临床资料 | MDRP组（34例） | 非MDRP组（64例） | t/x2/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | 77.94±15.22 | 61.80±14.38 | 5.184 | < 0.001 |
| 性别（男/女,例） | 13/21 | 46/18 | 10.488 | 0.001 |
| 病程（年） | 30（10,30） | 8.50（2,19） | -3.918 | < 0.001 |
| 近1年住院次数（次） | 4（1,7） | 1（0,2） | -5.439 | < 0.001 |
| 近30 d使用抗菌药物（有/无,例） | 20/14 | 28/36 | 2.019 | 0.155 |
| ICU/RICU入住史（有/无,例） | 18/16 | 5/59 | 25.177 | < 0.001 |
| 发热（有/无,例） | 2/32 | 12/52 | 2.044 | 0.153 |
| 咯血（有/无,例） | 21/13 | 13/51 | 16.839 | < 0.001 |
| 白蛋白（g/L） | 36.92±4.10 | 38.72±4.25 | 2.020 | 0.046 |
| 白细胞（×109/L） | 10.34±3.47 | 9.08±4.36 | 1.445 | 0.152 |
| 降钙素原（μg/L） | 0.11（0.10,0.35） | 0.11（0.10,0.26） | -0.718 | 0.473 |
| 累及肺叶个数 | 3.64±1.43 | 2.34±1.04 | 4.686 | < 0.001 |
三、支气管扩张症患者感染MDRP影响因素的Logistic逐步回归分析
将年龄、性别、病程、近1年住院次数、ICU/RICU住院史、咯血、白蛋白、累及肺叶个数纳入Logistic逐步回归分析（方法为向前：有条件,α进入= 0.05,α除去= 0.10）。结果显示2组间近1年住院次数（OR = 2.419,95%CI 1.559 ~ 3.752,P < 0.001）、ICU/RICU入住史（OR = 4.486,95%CI 1.290 ~ 15.602,P = 0.018）、咯血（OR = 4.702,95%CI 1.110 ~ 19.918,P = 0.036）是支气管扩张症患者感染MDRP的影响因素,见 表3。
表3 支气管扩张症患者感染MDRP影响因素的多因素Logistic逐步回归分析 |
| 影响因素 | B | SE | Wald | P值 | OR | 95%CI | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 下限 | 上限 | ||||||
| 近1年住院次数 | 0.883 | 0.224 | 15.542 | < 0.001 | 2.419 | 1.559 | 3.752 |
| ICU/RICU入住史 | 1.501 | 0.636 | 5.570 | 0.018 | 4.486 | 1.290 | 15.602 |
| 咯血 | 1.548 | 0.737 | 4.417 | 0.036 | 4.702 | 1.110 | 19.918 |
| 常量 | -3.997 | 0.847 | 22.274 | < 0.001 | 0.018 | ||
注：R 2= 0.436,调整R 2= 0.631 |
讨论
PA能形成生物膜,为其提供了对抗人体免疫系统的物理和化学保护,从而减少了在全身使用抗菌药物时的暴露[7]。其具有快速适应肺部慢性炎症的能力,并具有容易产生耐药的特点[8]。据全国耐药细菌监测网（CARSS）公布的《2018年全国细菌耐药监测报告（简要版）》,2018年全国PA对碳青霉烯类药物的耐药率为19.3%,广东省为17.5%,低于我科亚胺培南耐药率（22.4%）,但我院美罗培南耐药率低（1.0%）,可能是本地区碳青霉烯类抗菌药物更倾向于选择亚胺培南,由于抗菌药物的选择压力,导致亚胺培南耐药率明显升高。国内有研究者发现,MDRP对亚胺培南、美罗培南耐药率达70%以上,这将明显增加IIAT,并可能导致治疗失败[9]。鉴于本研究结果,我们建议均衡选择同类抗菌药物,以避免由于抗菌药物使用习惯导致某些抗菌药物的耐药率明显增加。
支气管扩张症咯血的原因目前尚未完全清楚,可能包括气道炎症致血管通透性增高、动静脉瘘、咳嗽时支气管动脉压力瞬时增高及机械性牵张致支气管动脉破裂。既往临床研究显示,咯血与疾病严重程度呈正相关,咯血者急性加重的风险增加[13]。本研究显示,咯血是MDRP感染的独立危险因素,可能是MDRP患者生理结构破坏更明显,PA更容易感染/定植导致,由于抗菌药物的选择压力及菌株变异等因素导致细菌耐药性改变,诱导MDRO产生。
综上所述,近1年频繁住院、ICU/RICU入住史、咯血是MDRP感染的独立危险因素,认真分析患者临床特征有利于支气管扩张症患者MDRP感染的防治。