哮喘是儿童常见的呼吸系统疾病之一,以反复发作的喘息、咳嗽、气促和胸闷为主要临床表现,往往由各种病原体感染或致敏原所触发[1,2]。统计资料显示,儿童哮喘患病率较前显著升高,且发病年龄提前[3,4,5]。多项长期、前瞻性队列研究显示,学龄前儿童喘息的预后并非完全良性,因此早期识别及诊断年幼儿童哮喘,并对其进行有效干预十分必要。然而目前国内外6岁以下儿童哮喘的诊断标准尚无明确定义。全球哮喘防治创议（GINA）中指出,6岁以下儿童哮喘的诊断面临巨大挑战[1]。由于对6岁以下儿童缺乏哮喘诊断的相关检测方法,造成儿童哮喘诊治的延误,最终导致患儿生存质量下降甚至是病死率升高。近20多年来,国内学者曾多次修订6岁以下儿童哮喘的经验性诊断标准,却始终缺乏循证依据[6]。直到2018年,我国学者运用多因素logistic回归建立诊断模型及评分系统初步建立了一套适用6岁以下儿童哮喘的诊断标准,即哮喘预测评分（APS）,研究结果显示该诊断模型实用性强,有待进行大规模验证研究[7]。2000至2019年,国外学者不断建立不同的前瞻性队列研究并加以验证哮喘预测工具来探讨学龄前儿童哮喘的诊断标准[8,9,10]。哮喘预测指数（API）是目前为止使用最广泛且最早被验证的哮喘预测工具。本研究评估API和APS对6岁以下儿童哮喘的预测价值,旨在寻找儿童哮喘早期的最优诊断工具,现报告如下。
对象与方法
一、研究对象
选择2018年8月至 2020年10月中山大学孙逸仙纪念医院儿科门诊及住院部收治的、曾患有喘息性疾病的6岁以上儿童作为研究对象,其中包括哮喘组和非哮喘组患儿。哮喘组患儿纳入标准：①年龄≥6岁;②符合2016年修订的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》中支气管哮喘的诊断标准[6]。非哮喘组患儿纳入标准：①患儿年龄≥6岁;②患儿既往曾有喘息史,未经过哮喘规律治疗,至少近1年内无喘息发作;③曾被诊断为婴幼儿喘息、喘息性支气管炎、毛细支气管炎及支气管肺炎等疾病。排除先天性气道疾病、先天性心脏病、先天性免疫缺陷、气管异物和胃食管反流等引起的喘息;排除合并支气管肺发育不良、风湿免疫性疾病和血液肿瘤疾病等基础疾病;资料缺失者。本研究方案经中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会批准（批件号SYSEC-KY-KS-2020-156）,研究前患儿家属均已签署知情同意书。
二、研究方法
本研究通过腾讯问卷软件收集数据,根据文献[10],初步评定API是否为阳性,包括严格指标及宽松指标,并根据文献[7]计算APS的总分。门诊由同一医师对患儿及其家属进行问卷调查,并通过腾讯问卷的方式录入相关资料。住院部由统一培训的医护人员完成病史采集并由同一医师查阅已归档病案,同样通过腾讯问卷的方式录入相关资料,其中实验室检查结果（嗜酸性粒细胞百分比及过敏原检测）通过实验室检测系统查阅并录入问卷系统。问卷调查的内容主要由API（表1）和APS（表2）的各项参数组成,包括一般信息、个人危险因素、临床危险因素。一般信息包括姓名、性别、年龄、联系电话（方便随访）;个人危险因素包括父母哮喘史及父母过敏史;临床危险因素包括湿疹或特应性皮炎、过敏性鼻炎、6岁以前累计喘息次数（来源于APS）、6岁以前1年内喘息次数（来源于API）、过敏原检测结果、喘息发作是否与感冒相关、治疗效果（雾化吸入速效支气管舒张剂治疗是否有效,或经4~8周吸入糖皮质激素/口服白三烯受体拮抗剂是否有效）、嗜酸性粒细胞百分比及诊断结果。其中6岁以上儿童哮喘的诊断标准为我国2016年修订的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》[6]。
表1 API的相关参数[10] |
| 主要标准 | 次要标准 |
|---|---|
| 1.父母被医师诊断哮喘的病史 | 1. 被医师诊断的过敏性鼻炎 |
| 2.被医师诊断的特应性皮炎 | 2. 与感冒无关的喘息 |
| 3. 嗜酸性粒细胞升高（>4%） |
表2 2018年我国建立的6岁以下儿童APS的相关参数[7] |
| 参 数 | 计分 |
|---|---|
| 喘息发作频率累计≥4次 | 3分 |
| 是否存在可逆性气流受限注 | 3分 |
| 是否存在过敏性鼻炎和（或）特应性皮炎 | 1分 |
| 一级亲属中是否存在过敏史 | 1分 |
| 体内或体外变应原检测结果是否阳性 | 1分 |
注：支气管舒张试验阳性指吸入速效β2受体激动剂（如沙丁胺醇压力定量气雾剂 200 ~ 400 μg）后 15 min,喘息明显减轻和（或） FEV1增加≥12%;抗哮喘治疗有效指吸入糖皮质激素和（或）口服白三烯受体拮抗剂治疗4 ~ 8周,达到良好控制或FEV1增加≥12%。 |
三、统计学处理
样本量的估算：根据我国新建的哮喘诊断模型的灵敏度（95.8%）,特异度（85.9%）,假设容许区间为±5%,显著性水平为0.05,Zα = 1.96,根据样本量估算公式$\left[ n=\frac{Z_{\alpha }^{2}P(1-P)}{{{\delta }^{2}}} \right]$,按照1∶3的比例,估算本研究需要的病例数及对照数分别为62例和186例。利用腾讯问卷软件输入数据,整理后采用 SPSS 25.0统计分析。运用灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比及约登指数评价各项危险因素的诊断效能。使用GraphPad Prism 8.0软件绘制受试者工作特征（ROC）曲线,计算灵敏度和特异度,ROC曲线下面积（AUC）反映不同哮喘预测工具对儿童哮喘的预测能力,并采用净重新分类指数（NRI）比较2个模型的预测能力。校准度是反映预测结果和实际结果符合程度的一个指标,通过Hosmer-Lemeshow（H-L）拟合优度检验评价校准,该检验主要用来比较实际患病情况和模型预测得到的患病情况,所得统计量${{\chi}^{2}}$值越小,对应的P值越大,校准越好。最后将本研究数据与2018年我国学者研究数据（原始研究数据）进行对比,比较2组数据的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比、约登指数和AUC[7]。所有统计检验均采用双侧检验,P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、入组患儿的基本信息
本研究共纳入266例年龄≥6岁且既往有喘息的儿童为研究对象。患儿年龄（8.87±2.53）岁,男155例（58.3%）,女111例（41.7%）。其中哮喘组79例（男57例、女22例）,非哮喘组187例（男98例、女89例）。
二、哮喘常用预测工具的预测价值评价
1. 相关预测因素的评价
相关危险因素的评估指标中,有相应症状或风险因素且诊断为哮喘的病例数为A,有相应症状但不诊断哮喘的病例数为B,无相应症状但诊断为哮喘的病例数为C,无相应症状或危险因素且不诊断为哮喘的病例数为D。根据A、B、C、D分别计算出各个危险因素的灵敏度[A/（A+C）]、特异度[D/（B+D）]、阳性预测值[A/（A+B）]、阴性预测值[D/（C+D）]、阳性似然比[灵敏度/（1-特异度）]、阴性似然比[（1-灵敏度）/特异度]及约登指数[灵敏度-（1-特异度）],评价各项危险因素的诊断准确度。其中过敏性鼻炎的灵敏度最高（0.96）,可逆性气流受限的特异度最高（0.98）,累计喘息次数≥4次（0.85）、过敏原检测阳性（0.82）、嗜酸性粒细胞升高（0.81）、可逆性气流受限（0.89）的灵敏度相对较高,1年内喘息次数≥4次（0.89）、与上呼吸道感染无关的喘息（0.94）的特异度相对较高,见表3。
表3 儿童哮喘相关危险因素的评价指标 |
| 危险因素 | A | B | C | D | 灵敏度 | 特异度 | 阳性 预测值 | 阴性 预测值 | 阳性 似然比 | 阴性 似然比 | 约登 指数 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 6岁以前喘息次数（≥4次） | 67 | 39 | 12 | 148 | 0.85 | 0.79 | 0.63 | 0.93 | 8.43 | 0.40 | 0.56 |
| 1年内喘息次数（≥4次） | 41 | 20 | 38 | 167 | 0.52 | 0.89 | 0.67 | 0.81 | 3.63 | 0.40 | 0.49 |
| 变应原检测阳性 | 65 | 79 | 14 | 108 | 0.82 | 0.58 | 0.45 | 0.89 | 3.93 | 0.62 | 0.34 |
| 湿疹/特应性皮炎 | 34 | 59 | 45 | 128 | 0.43 | 0.68 | 0.37 | 0.74 | 1.41 | 0.86 | 0.11 |
| 与感冒无关的喘息 | 23 | 12 | 56 | 175 | 0.29 | 0.94 | 0.66 | 0.76 | 2.71 | 0.45 | 0.41 |
| 过敏性鼻炎 | 76 | 113 | 3 | 74 | 0.96 | 0.40 | 0.40 | 0.96 | 10.32 | 0.62 | 0.36 |
| 嗜酸性粒细胞异常 | 64 | 58 | 15 | 129 | 0.81 | 0.69 | 0.52 | 0.90 | 5.04 | 0.53 | 0.42 |
| 可逆性气流受限 | 70 | 3 | 9 | 184 | 0.89 | 0.98 | 0.96 | 0.95 | 20.56 | 0.04 | 0.91 |
| 父母过敏史 | 17 | 17 | 62 | 170 | 0.22 | 0.91 | 0.50 | 0.73 | 1.87 | 0.68 | 0.23 |
| 父母哮喘史 | 5 | 7 | 74 | 180 | 0.06 | 0.96 | 0.42 | 0.71 | 1.43 | 0.82 | 0.13 |
注：A为有症状且诊断哮喘（S+A+）,B为有症状但不诊断哮喘（S+A-）,C为无症状但诊断哮喘（S-A+）,D为无该症状且不诊断哮喘（S-A-）。 |
2. 哮喘常用预测工具的评价
2.1 本研究数据
采用ROC曲线对不同哮喘预测工具进行区分度的评价,其中在API中,严格指标和宽松指标的AUC相近,APS的AUC最大（图1）。本研究中,当APS为4.5分时,约登指数最高为0.836。NRI假设宽松API为旧模型,APS为新模型,计算得出Z = 5.720,P < 0.001,提示APS的预测能力有所改善,正确分类的比例提高了34.5%。假设严格API为旧模型,APS为新模型,计算得出Z = 4.580,P < 0.001,提示APS的预测能力有所改善,正确分类的比例提高了36.3%。H-L拟合优度检验中,API ${{\chi}^{2}}$ = 1.622,P = 0.990;APS的结果显示,H-L ${{\chi}^{2}}$ =10.126,P = 0.119。2种哮喘预测工具的校准度均提示模型预测值与实际观测值之间的差异相近,预测模型有较好的校准能力。
2.2 本研究数据与原始研究数据的对比
本研究数据与原始研究数据中的哮喘常用预测工具的准确度大致相近,2者均显示APS的AUC更大,具有更佳的临床预测性能,见表4。
表4 不同人群的哮喘预测工具预测价值比较 |
| 哮喘预测工具 | 灵敏度 | 特异度 | 阳性预测值 | 阴性预测值 | 阳性似然比 | 阴性似然比 | 约登指数 | AUC（95%CI） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 原始研究数据 | ||||||||
| 宽松API | 0.57 | 0.81 | 0.26 | 0.94 | 2.94 | 0.54 | 0.38 | 0.69（0.64 ~ 0.74） |
| 严格API | 0.28 | 0.96 | 0.48 | 0.92 | 7.39 | 0.75 | 0.24 | 0.62（0.57 ~ 0.66） |
| APS | 0.958 | 0.859 | - | - | 6.79 | 0.05 | 0.82 | 0.908（0.883 ~ 0.933） |
| 本研究数据 | ||||||||
| 宽松API | 0.91 | 0.56 | 0.46 | 0.94 | 2.05 | 0.16 | 0.47 | 0.734（0.673 ~ 0.795） |
| 严格API | 0.51 | 0.93 | 0.75 | 0.82 | 7.28 | 0.53 | 0.44 | 0.718（0.644 ~ 0.793） |
| APS | 0.97 | 0.86 | 0.75 | 0.99 | 7.01 | 0.03 | 0.84 | 0.975（0.961 ~ 0.990） |
讨论
儿童哮喘的诊断主要依赖于临床表现和可逆性气流受限的证据,并排除可能引起相关症状的其他疾病[11]。儿童哮喘要进行早期识别、早期诊断,才能做到早期干预,达到良好控制[12]。目前,6岁以下儿童哮喘的诊断标准尚无明确定义。诊断难点在于：并非所有喘息的儿童都是哮喘;对于幼龄儿童,缺乏可靠的、量化的客观诊断指标,肺功能检测困难。颉雅苹等[13]报道,调节性T淋巴细胞与IL-10 未来可作为幼儿反复喘息早期预测及治疗的新靶点。国内学者前期建立的诊断标准往往缺乏循证学依据,国外学者建立的多项预测工具中的预测参数、结果及验证结果不一致,难以比较预测性能[14]。与此同时,不少系统综述的证据表明,现有的哮喘诊断模型存在较高的偏倚风险,不推荐在临床实践中使用[15,16]。Daines等[15]针对此局限性,以各大数据库的预测模型为基础,筛选出7个性能各不相同的预测模型,其中ROC AUC为0.61 ~ 0.82,通过逆向逐步法筛选出预测因子,拟合成多变量logistic回归模型,通过比较回归系数和优势比,评估了每个模型中使用的预测因子与哮喘的关联强度。我国学者2018年首次通过文献研究及专家征询的方法建立针对6岁以下儿童哮喘的APS,但该模型建立和验证的数据库样本量偏小（785例）,仅为单中心,在一定程度上可能影响研究结果[7]。
在多项哮喘预测工具中,API是较早提出、在临床使用最广泛并得到多次外部验证的一种预测工具[17]。图森研究的初始人群中,API的严格指标具有较高的特异度（96.3%）,但灵敏度相对较低（27.5%）。Leonardi等（2011年）在英国莱斯特州普通人群中的研究结果显示,API预测莱斯特州人群哮喘的能力与图森人群相当,但预测模型的判别能力为中等（C统计量 < 0.7）。2020年韩国Lee等[18]进行了一项针对916名4~6岁的学龄前儿童横断面调查研究,对API进行外部验证。研究将哮喘定义为在过去12个月内同时存在医师诊断的哮喘和至少1次喘息发作。916名学龄前儿童哮喘患病率为3.9%。API验证结果显示严格的API与哮喘诊断呈正相关关系,灵敏度为72.2%,特异度为82.0%,诊断准确度为0.771。本研究中对API进行验证的结果与原始研究数据相近。宽松API的灵敏度较高,能更好地降低漏诊率;严格API的特异度较高,一定程度上能降低误诊率。
APS是2018年我国学者运用多因素logistic回归模型建立的哮喘诊断模型及评分系统,用于6岁以下儿童哮喘的诊断。原始研究数据显示,APS的灵敏度为0.958,特异度为0.859,ROC AUC为0.908,最佳诊断界值为4分[7]。本研究显示,灵敏度为0.97,特异度为0.86,ROC AUC为0.975,最佳诊断界值为4.5分,该值与APS的原始研究数据得出的截断值接近。关于一致性的评价,API和APS均提示模型预测值与实际观测值相近,两者均有较好的校准能力。由于APS是近几年才由国内学者提出的6岁以下儿童哮喘诊断模型及评分系统,在国内外尚无大规模前瞻性验证研究。本研究对已确诊为哮喘的6岁以上的患儿进行6岁前APS诊断模型的评分。对APS进行诊断价值的验证,结果显示本研究人群哮喘患者APS的特异度及灵敏度均较高,说明APS对6岁以下儿童哮喘的预测具有较强的临床实用性。
综上所述,2种哮喘预测工具的校准度良好,APS的区分度高于API。