类风湿关节炎（RA）是一种以慢性侵蚀性多关节炎为特征的全身性自身免疫性疾病。其核心病理改变是关节滑膜的持续炎症和血管翳形成，进而引发关节软骨和骨的破坏。在疾病的晚期，RA可导致关节畸形和功能丧失，影响患者的生活质量。据流行病学调查，RA呈全球性分布，全球患病率约为0.5%~1.0%，我国RA的患病率为0.42%，男女患病比率约为1∶4，可发生于所有年龄段，其中80%的患者发病年龄在35~50岁[1]。RA的病因和发病机制尚未明确且复杂，目前临床上以药物治疗为主。尽管大部分药物能够缓解疼痛、预防复发、减轻关节损伤，提高生活质量，但约8%~16%的患者因药物不良反应如胃肠道出血、肝肾毒性、感染和肿瘤风险而需停药[2-3]。因而现有的RA诊疗方案仍然存在局限性。纳米载药平台作为一种基于纳米材料的药物递送系统，旨在改善药物分布、增强疗效及减少药物不良反应。随着对RA病理机制的深入理解以及新治疗靶点的发现，纳米载药平台的研发和应用在RA治疗中得到了推进。本文将针对不同的纳米载药平台在治疗RA滑膜炎中的作用机制以及抗RA效果进行综述，并对这一领域的未来临床应用前景进行展望。
一、 RA滑膜炎及巨噬细胞极化的机制
RA的核心病理改变是关节滑膜的持续炎症和血管翳形成，最早期的滑膜病变为滑膜水肿，随之滑膜细胞增生和肥大（正常滑膜仅有1~2层滑膜细胞，而在RA可增厚达3~7层），增生和肥大的滑膜细胞、新生的微血管、炎症细胞和机化的纤维素共同形成了血管翳。在血管翳和软骨交接区域，存在两种巨噬细胞：促炎的M1型和抗炎的M2型，其中M1型巨噬细胞起着关键的推动作用，能产生诸如IL-1β、TNF-α、IL-23和IL-12等促炎细胞因子。这些因子能够刺激单核细胞聚集、滑膜成纤维细胞增殖，以及破骨细胞形成，从而加剧RA的病程。与此相对，M2型巨噬细胞则会产生IL-10，抑制促炎因子的生成，从而起到抑制炎症反应的作用[4]。因此，RA滑膜炎的治疗策略可能包括去除促炎的M1型巨噬细胞和诱导抗炎的M2型巨噬细胞，以实现巨噬细胞的极化[5]。与巨噬细胞极化相关的炎症信号通道主要包括Notch信号通道、核因子-κB（NF-κB）信号通道、信号转导及转录激活蛋白（STAT）信号通道等[6]。
二、 RA滑膜炎的治疗
RA主要的治疗目标是有效控制关节疼痛和炎症，从而提高患者的生活质量[7]。目前临床上以药物治疗为主，常用的有NSAID、改善病情抗风湿药（DMARD）、糖皮质激素（GC）以及生物制剂（利妥昔单抗、阿贝西普）和靶向小分子药物（依法替尼）等。在国内，传统中药如青藤碱制剂、雷公藤红素（Cel）对RA的作用机制和特点与DMARD相似。虽然大部分药物能起到缓解疼痛、减轻关节损伤的作用，但由于药物本身的全身毒性、难溶性和非靶向性，可能引发不同程度的不良反应。大多数情况下，这些药物的次优活性和不必要的不良反应可以归因于其药代动力学和药效学（PK/PD）特性，如非靶向性导致治疗指数（TI）较窄、药物疏水性导致水溶性较低、药物在体内清除迅速、代谢广泛、非特异性组织积聚等。纳米载药平台可以通过负载或包裹药物以及外接特定的功能基团（如配体）进而靶向作用到特定部位，实现对药物释放的精确控制。这种方法能使药物浓度富集于靶标，从而减少用药剂量，提高药物疗效，减少不良反应，同时还能控制释药速率和方式。此外，纳米载药平台能提高药物的溶解度和生物利用度。避免频繁和大剂量给药。因此，纳米载药平台具有提高药物治疗RA滑膜炎的效果和安全性的潜力，成为药物研发的一个重要方向。
三、 纳米载药平台
纳米载药平台递送是指开发纳米平台和纳米级设备，将小药物分子和治疗基因选择性递送到特定部位的治疗策略。开发这种递送系统的方式虽然各不相同，但都是利用纳米级粒子或其他形式的纳米载体将治疗单元传递到目标部位。这种纳米载药平台一般结构设计包括纳米载体（骨架）、配体（识别目标细胞和介导细胞的内吞作用）、连接子（以化学键连接药物分子和纳米载体）、药物分子（治疗单元）。其中靶向递送的概念依赖于3个关键机制要素的组合，每个要素均被认为在高效传递中发挥着重要作用：①特异性细胞结合；②靶向细胞对携带药物的纳米材料的细胞内摄取；③携带药物分子的可控释放[8]。
四、 纳米载药平台的分类
1. 有机纳米载药平台
1.1 基于脂质体构建纳米载药平台
脂质体可以作为低剂量DMARD的递送和靶向剂。Xue等[11]研发了一种同时将3种抗RA治疗剂即NF-κB诱骗物寡脱氧核苷酸（ODN）、金纳米棒（GNR）和地塞米松（DEX）递送到炎症细胞和组织的脂质体靶向载药平台FA-lip（DEX+GNR/ODN），FA-lip（DEX+GNR/ODN）结合激光照射在体外和体内均显示出增强的抗炎功效，且表现出良好的理化性质，并能被炎症巨噬细胞有效摄取，在体外降低促炎蛋白和氧化因子的分泌。在佐剂诱导的关节炎（AIA）小鼠模型中，FA-lip（DEX+GNRs/ODNs）在炎症病变部位实现了长效聚集和抗炎作用。FA-lip（DEX+GNRs/ODNs）联合激光治疗可降低临床关节炎疼痛评分和血清细胞因子表达水平，抑制滑膜炎症反应并保护软骨。同时，Duan等[12]开发了一种独特的混合纳米载药平台，该平台由磷酸钙/脂质体组成，可通过NF-κB通路将小干扰RNA（siRNA）和甲氨蝶呤递送至患处，有效抑制小鼠关节炎模型的进展。因此，脂质体纳米载药平台在治疗RA滑膜炎中具有巨大的潜力和优势。
1.2 基于树枝状大分子构建纳米载药平台
Han等[14]构建了氟化聚酰胺-胺树突状物（FP）平台递送miR-23b，通过触发巨噬细胞的凋亡和抑制炎症反应减少炎症。在实验性RA模型中静脉注射FP/miR-23b纳米颗粒后，纳米颗粒显示出抑制炎症反应、减少骨和软骨侵蚀、抑制滑膜细胞浸润和恢复关节活动能力的治疗效果。同样，Li等[15]提出了一种基于第5代（G5）聚胺树突包裹金纳米粒子（AuDENP）的多功能纳米载药平台，以实现抗氧化α-生育酚琥珀酸酯（α-TOS）和抗炎抗TNF-α siRNA共同递送到巨噬细胞。具有胺端的G5树状大分子依次被1，3-丙烷磺酮（1，3-ps）、通过聚乙二醇（PEG）间隔剂α-TOS和聚乙二醇化叶酸（FA）功能化，随后被金纳米粒子（AuNP）包裹。生成的功能性AuDENP具有理想的细胞相容性、两性离子诱导的抗污染特性和介导的靶向特异性，能够通过血清增强siRNA递送到M1型巨噬细胞，该纳米载药平台可用于RA的抗氧化和抗炎联合治疗。
1.3 基于聚合物胶束构建纳米载药平台
Cel作为一种天然的NSAID和免疫抑制剂，在RA治疗中广泛应用。它拥有良好的抗炎、抗肿瘤、免疫抑制、抗氧化等药理作用，并且能与多种细胞靶点产生相互作用。然而，Cel的水溶性差、生物利用度低、毒性较强等局限性，极大地阻碍了其临床应用。Yu等[18]制备用于RA靶向递送Cel和特异性释放的纳米载药平台，将硫酸葡聚糖（DS）修饰为靶向分子，并与巨噬细胞清道夫受体结合。合成了两亲性高分子前药葡聚糖-硫酸盐-pvglg-celastrol（ds-pvglg-cel），命名为DPC。研究表明，该纳米载药平台能够有效地将药物输送到活化的巨噬细胞中，提高Cel的水溶性和生物利用度。体内实验表明DPC@Cel比游离Cel具有更好的抗RA作用和更低的全身毒性。尼美舒利可以改善甲氨蝶呤的抗风湿性，但甲氨蝶呤和尼美舒利均不溶于水并且缺乏靶向能力。Wang等[19]采用了一种独特的策略，设计出一个由精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）介导、同时具有被动靶向能力的胶束型纳米药物递送平台RM/N-PM，用以改善甲氨蝶呤和尼美舒利的应用问题，并以此增强它们对RA滑膜炎的综合治疗效果。
2. 无机纳米载药平台
2.1 基于AuNP构建纳米载药平台
无机材料如金、铁和二氧化硅，已被广泛应用于制备药物递送和成像的载体。这些粒子可经过精确设计，形成多种规格、结构和几何形状。特别是AuNP，可采取纳米球、纳米棒、纳米壳和纳米笼等多种形态，且AuNP本身物理、电学、磁学和光学特性，从而具有独特的光热性能[20]。另外AuNP也较容易功能化以获得额外的特性和递送能力。
Kim等（2015年）设计并制备了负载甲氨蝶呤的聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）金/铁/金半壳纳米载药平台并与RGD偶联，可用于磁性靶向化学光热治疗和RA的体内多模态成像。在近红外（NIR）照射下，由于金半壳层的近红外共振，在炎症区产生局部热量，加速了PLGA纳米颗粒中甲氨蝶呤的释放。除了NIR吸光度成像外，嵌入在Au半壳层之间的Fe半壳层还可以实现体内T2MRI，使该载药平台可以实现诊疗一体化。
2.2 基于银纳米粒子（AgNP）构建纳米载药平台
AgNP具有优良的抗菌活性，即使进行表面修饰后也能保持这种抗菌活性。更重要的是，AgNP作为药物递送载体，可以提高药物在体内的稳定性，且通常不会改变药物的理化性质。此外，AgNP可以递送多种类型的药物[21]。因此，AgNP在构建纳米载药平台方面具有显著优势。
Yang等[22]成功研发了一种叶酸（FA）修饰的AgNP载药平台FA-AgNP。这种平台能够精准定位并作用于M1型巨噬细胞，同时能诱导清除M1巨噬细胞并促进M2巨噬细胞极化，从而有效治疗RA滑膜炎。被细胞摄取后，谷胱甘肽（GSH）作为触发机制使FA-AgNP溶解并释放Ag+，是诱导清除M1型巨噬细胞和活性氧（ROS）等因子，同时诱导M2型巨噬细胞极化发挥抗炎作用的关键。这种纳米载药平台能够将药物特异性地引导至炎症部位，并具有强大的抗炎活性。它也标志着首次使用生物活性纳米粒子对RA进行治疗，而无需携带任何药物，进一步突出了FA-AgNP通过诱导M1型巨噬细胞凋亡以及促进M1型向M2型巨噬细胞的极化，实现靶向治疗RA滑膜炎的巨大潜力。
2.3 基于氧化铁纳米粒子构建纳米载药平台
氧化铁纳米粒子（IONP）在磁性上与大块磁铁矿有显著的差异。这些纳米颗粒在<100 nm的范围内呈现单畴磁性，并且在热能等同于各向异性能时，它们的磁矩会随机翻转，表现出超顺磁性[23]。由于IONP的小尺寸，巨噬细胞和单核细胞可以通过吞噬或胞饮的方式摄取。这些摄取IONP的巨噬细胞可被用于体内成像，也可用于药物递送载体，特别是在需要增强巨噬细胞聚集的疾病和损伤治疗中。
Moura等（2014年）使用单一乳液蒸发法制备由超顺磁性氧化铁纳米粒子（SPION）和甲氨蝶呤构成的聚乳酸-羟基乙酸纳米粒子（PLGANP）。这种纳米载药平台不仅增强甲氨蝶呤的抗炎效应，同时也具备靶向性。此外，这个平台还为RA的诊断提供一种非侵入性且特异性的成像手段，使其有可能成为RA临床管理中的一种新型诊疗方法。
3. 生物大分子
3.1 基于DNA分子构建纳米载药平台
相对于传统的纳米材料，DNA纳米材料在几个关键方面显示出显著的优势，如增强的内吞作用、极具可编程性的结构以及内在的生物相容性等。这些特性为体内运输免疫治疗剂开辟了新的可能[24]。正是因为这些独特的优势，DNA材料在临床研究中的应用已经越来越广泛。在RA的病程中，高水平表达一氧化氮（NO）和ROS的M1型巨噬细胞会诱导滑膜炎症发生及软骨和骨侵蚀。清除炎症部位的NO和ROS是一种治疗RA的潜在方法。因此，Ma等[25]利用DNA分子固有的ROS和NO清除能力，设计了一种叶酸修饰的三角形DNA折纸纳米载药平台（FA-tDON），该平台能有效清除ROS和NO，并主动靶向M1巨噬细胞，同时促进M1向M2的极化，并帮助相关细胞因子和生物标志物恢复正常水平。同样，Wang等[26]通过NF-κB通路使寡脱氧核苷酸（dODN）和VCAM-1靶向肽（P）连接到自组装的DNA四面体（TD）上，构建了一个改良的DNA纳米平台（TD-P-dODN）。这一平台可以增强核酸药物的疗效，同时降低RA临床指数并改善关节恢复情况。
3.2 基于外泌体构建纳米载药平台
外泌体是由细胞分泌而来粒径为40~100 nm的微小囊泡，作为一种无毒、非免疫原性、可生物降解和生物相容性的细胞外囊泡，是一种很有前景的药物载体[27]。Li等[28]为了实现在RA复杂的微环境中实现巨噬细胞高效极化，从抗炎M2型巨噬细胞中提取M2型外泌体，利用其共载pORF5-mIL-10质粒DNA（IL-10pDNA）和糖皮质激素倍他米松磷酸钠（BSP）制备了M2Exo/pDNA/BSP仿生纳米载药平台。M2Exo/pDNA/BSP通过IL-10pDNA和BSP的协同作用，减少促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α）的分泌，增加IL-10细胞因子的表达，促进巨噬细胞由M1向M2型极化，并在关节炎性部位显示出良好的积累、高抗炎活性和良好的疗效。
五、结语
相对于传统药物，纳米载药平台可以根据特定的病理机制和治疗策略进行设计，实现多样化的治疗效果。通过靶向巨噬细胞并促进其从M1型向M2型极化。纳米载药平台能够将传统药物精准地送达到病变部位，从而更有效地抑制RA导致的关节滑膜增生、血管翳形成以及早期的软骨和骨质侵蚀。这些载药平台通过包裹或负载药物，确保药物准确地作用于特定目标，优化了药物在体内的分布。不仅如此，纳米载药平台通过负载或包裹药物能提高药物的水溶性、稳定性以及药物对病变部位的针对性，从而提高疗效，并减少不良反应。相对于单纯改进药物有效性的PK/PD参数而言，设计和实现诊疗一体化的纳米载药平台，具有更为广泛的应用潜力和发展前景。