在现代癌症研究与治疗领域，细胞死亡方式的多样性及其调控机制日益受到重视。其中，铁死亡作为一种新近揭示的非凋亡形式的程序性细胞死亡，因其在多种疾病特别是恶性肿瘤中的核心作用而备受关注。铁死亡抑制蛋白1（FSP1）作为调控此过程的关键分子，深入理解其功能及作用机制对于肿瘤治疗策略的创新具有重要意义。本文通过全面梳理FSP1的发现历程、分子特征、生物学功能及其在肿瘤发展中的角色，探讨其在临床治疗中的应用前景，旨在提供一个全面的FSP1研究概况，为未来FSP1相关的癌症治疗研究和临床应用提供理论基础和新的思路。
1 FSP1
1.1 FSP1的发现与分子定义
1.2 FSP1的基因定位与结构特性
1.3 FSP1的生物学功能与作用机制
铁死亡是细胞中的活性氧（ROS）在铁存在下，氧化脂膜上的多不饱和脂肪酸（PUFA）产生脂质过氧化物，从而引起膜损伤，造成细胞死亡，是肿瘤抑制的关键机制之一[9]。目前已知细胞内铁死亡抵抗系统主要包括位于细胞质和线粒体的Cysteine/GSH/GPX4系统[10]，位于细胞质膜的辅酶Q10/FSP1系统[5,11]和GCH1/BH4/DHFR系统[12]等。辅酶Q10/FSP1系统构成的抑制系统独立于Cysteine/GSH/GPX4途径发挥作用，并与GPX4协同存在，共同防御铁诱导的细胞死亡现象。FSP1具有酶活性，包括NAD（P）H/NADH依赖性辅酶Q10氧化还原酶和维生素K还原酶，它将辅酶Q10（泛醌）还原为CoQH2（泛醇），使其能够与ROS结合以防止脂质过氧化物在细胞膜中的积累并抑制铁死亡。此外，它还能还原维生素K以产生抗氧化产物，这些产物也有助于抑制铁死亡。
总的来说，在正常细胞中，FSP1通过将抗氧化还原剂的电子传递给线粒体呼吸链成员蛋白，来保护细胞免受细胞内氧化应激的损伤，维持细胞的正常代谢；在肿瘤细胞的微环境中，FSP1的过量表达有助于抵抗铁依赖性的细胞死亡进程，从而促进肿瘤细胞的存活和增殖。
1.4 FSP1的调节网络
FSP1受多种上游因子调节，包括转录因子和长链非编码RNA（lncRNA）[14]，如转录因子核因子红细胞系2相关因子2（NRF2）激活FSP1并抑制铁死亡。FSP1与包括N-肉豆蔻酰基转移酶（NMT）和辅酶Q10生物合成的关键酶（CoQ2）在内的多种蛋白质和酶进行交互，发挥不同的生物学功能。这些使得FSP1在治疗与铁死亡相关的疾病中具有显著作用。
2 FSP1在肿瘤中的作用
2.1 FSP1在泛癌中的表达与功能
2.2 FSP1与结肠癌
2.3 FSP1与HCC
另有研究发现，lncFAL与FSP1相互作用，lncFAL的过表达可以显著增加FSP1蛋白的水平且延长其半衰期，从而增加FSP1的稳定性；同时，lncFAL通过抑制FSP1蛋白的泛素化降解来增加FSP1的蛋白水平[14]，从而促进肿瘤进展。
2.4 FSP1与急性淋巴细胞白血病（ALL）
FSP1在ALL中的缺失导致ALL细胞对铁死亡更为敏感，而过表达FSP1可以保护ALL细胞免受铁死亡的损害[27]。在FSP1的启动子区，存在一个NRF2结合位点，该位点与CpG岛有交集，因此FSP1的表达受到NRF2因子的影响和调节。FSP1启动子区域的DNA甲基化阻止了FSP1在NRF2诱导剂刺激下的表达，导致该基因的沉默和表达下调。这些发现为在肿瘤中开发针对FSP1的治疗策略提供了新的方向。
2.5 FSP1与前列腺癌
2.6 FSP1与肺癌
同时，FSP1在调节肿瘤微环境中也发挥重要作用。研究表明，在胃癌中，FSP1和铁硫结构域1（CISD1）的高表达与CD8+ T淋巴细胞和树突状细胞的浸润呈负相关。此外，FSP1和CISD1的高表达与B淋巴细胞、细胞毒性细胞、T淋巴细胞、辅助性T淋巴细胞和树突状细胞等24种免疫细胞亚群之间存在统计学上的显著差异。这些研究揭示了FSP1与CISD1可能在调控胃癌免疫微环境中，特别是在调节肿瘤免疫细胞的入侵方面发挥作用[32]。换言之，FSP1和CISD1的高水平表达可能会抑制CD8+ T淋巴细胞和树突状细胞的浸润，进而影响肿瘤的免疫应答。这进一步表明了FSP1和CISD1在肿瘤免疫微环境调节中可能扮演着关键角色。
3 FSP1的临床应用
3.1 iFSP1
以目前的研究来看，iFSP1主要通过2种途径诱导肿瘤细胞的铁死亡。首先，iFSP1通过竞争性抑制NAD（P）H与FSP1结合，因其具有较高的结合亲和力，所以它能起到阻断FSP1功能的作用，从而干扰FSP1对NAD（P）H的结合和还原膜嵌入型抗氧化剂的能力，这导致脂质过氧化的传播和细胞死亡[34]。其次，iFSP1也增加肿瘤对RSL3（一种GPX4抑制剂）诱导的铁死亡的敏感性。通过对基因表达和蛋白表达的相关性分析发现，一些由kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）突变导致NRF2激活的肿瘤细胞表达了高水平的FSP1[35]，而导致其具有耐药性[36]。因此，使用iFSP1来抑制FSP1的活性，可以从上述多种途径诱导细胞死亡，从而提高肿瘤的治疗效果。
Tao等[37]学者研究发现，用iFSP1处理后，男性肝细胞中线粒体Fe2+含量和线粒体ROS产生显著增加，而女性肝细胞中的变化较小。在此研究中iFSP1被证实是一种能够诱导铁死亡的药物，同时在男性肝细胞内作用显著。
此外，iFSP1还可以诱导树突状细胞和巨噬细胞表达抗原递呈相关基因和共刺激分子，增强T淋巴细胞的活化。研究还发现，iFSP1同时可以增加CD8+ T淋巴细胞的脂质过氧化，从而促进其发生铁死亡，并增强其抗肿瘤功能。并且iFSP1治疗还可以增加CD4+ T细胞的中央记忆T淋巴细胞亚群，并提高抗程序性细胞死亡蛋白-1/程序性死亡受体配体-1（PD-1/PD-L1）治疗的效果。综上所述，FSP1抑制剂可以通过诱导肿瘤细胞的铁死亡和增强抗肿瘤免疫反应来治疗肝癌[38]。
3.2 icFSP1
由于第一代FSP1抑制剂iFSP1药化开发潜力有限[5]，因此，迫切需要下一代有效的体内FSP1抑制剂用于肿瘤治疗。
2023年6月28日，来自德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心的Marcus Conrad研究小组通过小分子文库筛选，鉴定并开发了新一代FSP1抑制剂icFSP1，与iFSP1不同，icFSP1不会竞争性抑制FSP1酶活性，而是在铁死亡前触发FSP1的亚细胞重新定位和相分离，并与典型的铁死亡抑制剂协同诱导铁死亡，是有效根除某些癌症实体的可行途径。FSP1中的N-末端肉豆蔻酰化、氨基酸残基和无序的低复杂性区域对icFSP1介导的相分离至关重要[33]。icFSP1的独特作用机制为癌症治疗开辟了全新的途径，通过促进FSP1的相分离和铁死亡来进行治疗，这为以FSP1依赖性相分离为目标的抗癌治疗提供了理论基础。
同时，基于不同患者FSP1表达模式的差异，高度个性化、科学化和精细化的定制治疗方案，是符合当前个性化医疗趋势的研究热点，可以为患者提供更好的治疗效果和更佳的治疗体验。
4 总结与展望
FSP1是一种NAD（P）H依赖性泛醌氧化还原酶，在细胞内的铁死亡过程中起着关键作用。它在细胞膜上将辅酶Q还原为泛醇，泛醇则中和引发脂质过氧化的ROS，阻断过氧化反应，从而抑制铁死亡。
随着癌症发病率的不断攀升，铁死亡抑制已被视为一种有前途的治疗策略，能够与免疫治疗相结合，对抗耐药和具有转移性质的肿瘤。在这个过程中，FSP1作为一个潜在的辅助防御系统，对抑制铁死亡发挥着关键作用，展现出其治疗难治性肿瘤的重要潜力。
尽管如此，FSP1的临床应用还需要深入的研究支持和实践验证。当前，可能需要进一步探索的领域包括FSP1的基因表达调节、其在肿瘤免疫逃逸机制中的角色，以及其作为预后标记和治疗响应监测的潜力。深入理解FSP1的相关问题会为恶性肿瘤的管理和预后提供新的视角。