变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是由免疫球蛋白E（IgE）介导的对吸入性过敏原反应引起的I型变态反应疾病[1]，是儿童常见的慢性疾病[2]。变应原免疫治疗（allergen immunotherapy，AIT）是在明确患者过敏原的前提下，让患者反复接触过敏原提取物，逐渐增加浓度和剂量，直至达到目标维持剂量，使患者对过敏原产生耐受，是目前唯一有望根治AR的对因治疗方法[1,3]。中国AR室内最常见的过敏原是尘螨[4]，自2004年首次引入标准化的屋尘螨过敏原提取物，其疗效已得到证实[5]，临床实际应用是皮下免疫治疗（subcutaneous immunotherapy，SCIT）为主。
SCIT安全性的临床研究主要针对成人，儿童人群数据匮乏，尤其中国儿童群体积累的临床实践数据较少，亟需更多中国儿童群体的SCIT临床实践数据。部分研究提示儿童更易发生全身不良反应（systemic adverse reactions，SRs）[5-6]，更是加剧了临床医师及家长对儿童接受SCIT引起的SRs的担忧，限制了SCIT在儿童AR群体的临床应用。
为此，我们回顾性分析230例AR患儿接受屋尘螨变应原SCIT后SRs的发生情况，为今后AR患儿SCIT治疗的安全开展提供依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
以2019年12月至2022年12月在南方医科大学深圳医院儿科门诊接受屋尘螨SCIT的AR患儿为研究对象，所有患儿符合常年AR诊断标准[2]，均为尘螨过敏，即变应原皮肤点刺试验或血清特异性IgE测定明确诊断变应原为尘螨（包括粉尘螨和屋尘螨）。同时符合以下标准：①临床诊断为AR，主要以尘螨过敏为主，可伴有过敏性结膜炎、支气管哮喘（哮喘）、特应性皮炎等疾病；②年龄<18岁；③多种过敏的患儿，必须以屋尘螨和（或）粉尘螨为主要致敏原；④诊断哮喘的患儿在免疫治疗前达到哮喘病情稳定，最大呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF）≥80%预计值，可持续使用哮喘控制药物治疗。本研究为回顾性研究，所有患儿在接受SCIT前监护人均签署知情同意书，符合赫尔辛基宣言，已获南方医科大学深圳医院医学伦理委员会批准（批件号：NYSZYYEC20230061）。
1.2 治疗方案
个体化SCIT：患儿在剂量浓度递增过程中出现过敏症状反复或严重的不良反应，无法耐受100 000 SQ-U/mL时，可选择患儿最佳耐受剂量缩短治疗间隔时间的治疗方法，确保患儿全年累积变应原治疗剂量在WHO推荐的范围，即每年累积剂量为50~250 μg（100 000 SQ-U≈9.8 μg）。
所有患儿选择治疗的方案均按照患儿监护人意愿，在接受治疗前30 min每例患儿服用氯雷他定或西替利嗪滴剂（按照药物说明书服用过敏性疾病的剂量），以预防或减少可能不良反应的发生。
1.3 治疗记录
记录治疗前后患儿的基本资料及上次注射后的迟发型不良反应，本次注射过程及注射后30 min内发生的不良反应情况：包括发生时间，主要症状、体征、PEF变化、处理措施及转归。
SRs处理：SRs处理及药物剂量调整依照我国AR免疫治疗指南执行[5]。
1.4 统计学处理
应用SPSS 26.0对数据进行统计分析，正态分布计量资料以$\bar{x}\pm s$表示；非正态分布计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较用Wilcoxon秩和检验。计数资料用n（%）表示，组间比较采用χ 2检验或校正χ 2检验。采用多因素Logistic回归分析发生SRs的危险因素。α=0.05。
2 结果
2.1 病例资料
共230例尘螨过敏的AR患儿被纳入本研究。男159例，女71例。年龄4.8~17.2岁，中位年龄8.5岁，其中4.8~10岁157例，11~14岁65例，15~18岁8例。疾病种类：鼻炎合并多种变应性疾病72例（31.3%）、鼻炎合并结膜炎70例（30.4%）、鼻炎48例（20.9%）、鼻炎合并哮喘28例（12.2%）、鼻炎合并特应性皮炎12例（5.2%）。接受常规治疗105例、集群治疗118例、冲击治疗7例。截至统计时间（2022年12月），这些患儿共接受皮下注射5 422针次，其中起始阶段治疗2 805针次，维持治疗阶段共2 617针次。脱敏治疗疗程9.0（3.9，16.5）个月，治疗时间<12个月142例，12~24个月63例，25~36个月25例。最长治疗时间36个月，最短治疗时间0.23个月。
230例中脱落治疗15例，患者依从率93.48%，其中因发生SRs家属要求终止治疗2例，4例因鼻炎或哮喘症状明显好转不愿继续治疗，5例因路途远或搬家转至就近医院治疗而在我院终止治疗，3例因怀疑疗效等原因拒绝继续治疗，1例因脱敏治疗中途出现肺炎而较长时间中断脱敏，家属拒绝再继续治疗。
2.2 SRs发生情况
2.2.1 SRs发生率和严重程度
共计20.0%（46/230）患儿出现SRs，出现SRs 131针次，SRs针次发生率为2.4%（131/5 422），个人最高发生次数9次（1例），其他依次为8次（1例）、6次（2例）、5次（4例）、4次（5例）、3次（10例）、2次（9例）、1次（14例）。Ⅰ级68次（51.9%）、Ⅱ级44次（33.6%）、Ⅲ级19次（14.5%）、Ⅳ级0次，即严重SRs（EAACI标准Ⅲ级、Ⅳ级）发生19次，占总注射次数的0.4%，累计16例，占治疗例数的7.0%。
2.2.2 SRs发生时间及处理措施
注射后SRs出现的平均时间为（18.7±8.3） min，最短2 min，最长60 min。其中速发型128例（97.7%），迟发型3例（2.3%）。处理措施：沙丁胺醇98次（74.8%），氯雷他定或西替利嗪23次（17.6%），沙丁胺醇联用氯雷他定7次（5.3%），沙丁胺醇联用布地奈德1次（0.8%），沙丁胺醇联用异丙托溴铵、布地奈德2次（1.5%）。处理后缓解平均时间为（20.3±8.8）min，最短5 min，最长60 min。发生阶段分布：递增阶段SRs发生率为3.2%（89/2 805），维持阶段1.6%（42/2 617）。
2.2.3 SRs临床表现
发生的131次SRs中，临床表现集中于呼吸系统、心血管系统、鼻部症状、皮肤症状、眼结膜炎症状，以呼吸系统症状最多，为111次（84.7%）。单一系统症状的有85次，分别为呼吸系统71次、心血管系统5次、鼻部症状6次、皮肤症状3次；涉及2个及以上系统症状有46次，其中呼吸系统合并鼻部症状17次、呼吸合并心血管系统症状11次、其余有18次。呼吸系统症状主要有咳嗽、咽部不适、胸闷、喘息、肺部喘鸣音；心血管系统症状主要为心动过速、心悸、胸闷，鼻部症状主要有鼻塞、流涕、打喷嚏、鼻痒；皮肤症状主要为全身多处红色风团样皮疹、皮肤瘙痒；眼部症状主要为流泪、结膜充血、眼痒。
2.2.4 发生SRs的屋尘螨变应原注射液浓度分布
SRs出现的瓶次：3号瓶（10 000 SQ-U/mL）出现8次（6.1%），4号瓶（100 000 SQ-U/mL）出现123次（93.9%），1、2号瓶未观察到SRs。起始阶段共89次，维持治疗阶段42次。有25例（54.3%）患儿的首次SRs并非在起始阶段出现。常规方案105例，累计注射2 692针次，发生SRs 22例，SRs人均发生率为21.0%（22/105），共发生76次SRs，针次发生率为2.8%（76/2 692），其中9例的首次SRs发生在维持阶段。集群治疗118例，累计注射2 541针次，发生SRs为24例，SRs人均发生率为20.3%（24/118），共发生55针次SRs，发生率为2.2%（55/2 541），其中16例的首次SRs发生在维持阶段。
2.3 SRs相关因素分析
2.3.1 SR组和非SR组特征比较
根据患儿是否发生SRs，将其分为SR组（n =46）和非SR组（n = 184），比较2组特征差异，结果发现2组性别、年龄、疾病种类、治疗方案、SCIT前外周血白细胞计数及血清总IgE比较差异均无统计学意义（P均> 0.05），SR组SCIT前嗜酸性粒细胞计数、血清屋尘螨特异性IgE水平高于非SR组，差异均有统计学意义（P分别为< 0.001和0.003）。见表1。
表1 SR组和非SR组特征比较Table 1 Comparison of characteristics between SR and non-SR groups |
| 项 目 | SR组（n=46） | 非SR组（n=184） | χ 2/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 性别/n（%） | 1.839 | 0.175 | ||
| 男 | 28（60.9） | 131（71.2） | ||
| 女 | 18（39.1） | 53（28.8） | ||
| 年龄/n（%） | 0 | 1.000 | ||
| <14岁 | 44（95.6） | 178（96.7） | ||
| ≥14岁 | 2（4.3） | 6（3.2） | ||
| 疾病种类/n（%） | 3.580 | 0.466 | ||
| 单纯AR | 9（19.6） | 39（21.2） | ||
| AR合并哮喘 | 5（10.9） | 23（12.5） | ||
| AR合并结膜炎 | 10（21.7） | 60（32.6） | ||
| AR合并特应性皮炎 | 3（6.5） | 9（4.9） | ||
| AR合并多种变应性疾病 | 19（41.3） | 53（28.8） | ||
| SCIT的不同方案/n（%） | 1.818 | 0.403 | ||
| 常规方案 | 22（47.8） | 83（45.1） | ||
| 集群方案 | 24（52.2） | 94（51.1） | ||
| 冲击方案 | 0 | 7（3.8） | ||
| 外周血白细胞计数/（×109/L） | 7.87（6.57，8.60） | 7.33（6.30，9.11） | -0.083 | 0.934 |
| 嗜酸粒细胞计数/（×109/L） | 0.63（0.32，0.88） | 0.37（0.22，0.61） | -3.528 | <0.001 |
| 血清总IgE水平/（kU/L） | 346.82（284.39，532.32） | 323.23（211.93，463.87） | -1.330 | 0.183 |
| 血清屋尘螨特异性IgE水平/（kU/L） | 91.05（32.76，157.92） | 46.68（20.54，99.72） | -2.941 | 0.003 |
2.3.2 SRs相关危险因素分析
采用多因素Logistic回归模型，将表1中SRs相关因素纳入模型，结果显示高外周血嗜酸性粒细胞计数[OR（95% CI）为6.02（1.76，20.60），P = 0.004]、高屋尘螨特异性IgE水平[OR（95% CI）为1.01（1.00，1.01），P = 0.016]是发生SRs的可能危险因素。
3 讨论
国内外SCIT的研究表明儿童对SCIT注射有更高的SRs发生率[6,12 -13]，尤其是随着变应原剂量的增加，SRs发生率增加，严重程度随之加重，甚至出现过敏性休克或死亡[14-15]。国内外SCIT的SRs发生率高低不等，总体国内发生率高于国外[16-17]。美国过敏、哮喘与免疫学会/美国过敏、哮喘与免疫学院（AAAAI/ACAAI）统计的SCIT的常规治疗方案数据显示，2008至2016年5 440万次SCIT注射中SRs的每针次发生率为0.1%[18]。德国一项前瞻性研究纳入581例5~18岁患儿，共接受10 015针次SCIT，注射的过敏原有草花粉、树花粉和屋尘螨，SRs发生率每人9.64%（56/581），每针次0.86%（86/10 015）[19]。印度尼西亚的一项回顾性研究显示，接受屋尘螨SCIT注射的1 098例患儿中，有8.38%发生SRs，占SCIT注射总数的0.53%[20]。而国内研究显示接受屋尘螨的SCIT患儿有9.2%~19.3%发生SRs，占SCIT注射总数的0.5%~2.60%；成人群体接受SCIT的AR患者中SRs发生率在1.3%~14%，每次注射的SRs发生率约为0.1%~0.2%[5]。本研究接受SCIT的儿童SRs发生率为20.0%，每针次注射的SRs发生率2.4%，与国内其他学者报道相似，但高于成人的发生率。国内SRs发生率较国外高的原因可能为国外研究纳入实验的群体多为成人或成人与儿童混杂[12,14]，其次接受SCIT的过敏原提取物组分不同，国外研究中注射过敏原不仅有尘螨，还有使用草花粉、树花粉、昆虫毒液，而国内注射的过敏原仅为尘螨，尘螨等经过化学修饰的过敏原注射的风险较花粉、膜翅目毒液及其他昆虫毒液等天然提取的过敏原高[12,21]；再者国外研究中哮喘人群比例较低[22]，最后是SCIT在国外使用时间较长，医护人员技术及管理相对成熟。
虽然关于SCIT的安全性研究普遍认为SRs发生率较低[23]，但需要特别关注严重过敏反应，严重SRs将导致过敏性休克或死亡，是SCIT需要重点关注的。掌握SRs的危险因素对于预测严重过敏反应显得尤为重要。哮喘被广泛认为是致死性反应的最重要危险因素。本研究的样本人群年龄均<18岁，12.2%（28/230）为鼻炎合并哮喘，统计分析结果并没有支持哮喘是SRs的危险因素，可能是因为样本量较少，且接受SCIT的鼻炎合并哮喘患儿都是在哮喘控制良好时才开始SCIT。
接受SCIT的SRs发生率总体较低，但是迟发型和速发型的占比尚有争议。研究人群为儿童和成人，且注射的过敏原包括花粉、尘螨、膜翅目毒液时30 min内出现SRs的比例为86%~95.8%[5,26]，研究人群仅为<18岁且注射过敏原仅为尘螨时，30 min内出现SRs的比例93.8%~95.0%[27-28]。本研究中注射后SRs出现的平均时间为（18.7±8.3）min，128例速发（97.7%），只有3例为迟发型。发生SR的时间与既往文献报道大致相同，提示注射过敏原后30 min内留观是可行的。既往研究提示75.8% SRs发生在剂量递增阶段[5]，本研究中89次（67.9%）SRs发生在剂量递增阶段。但有25例（54.3%）患儿的首次SRs并非出现在起始阶段，而是在维持阶段，提示即使在剂量递增阶段没有出现SRs，也不能放松治疗前后的监测。本研究提示Ⅰ、Ⅱ级SRs占比85.5%，Ⅲ级有19次（14.5%），没有1例Ⅳ级SRs，表明SCIT的治疗也会导致严重SRs。AAAAI/ACAAI的统计数据显示，2008至2016年5 440万次SCIT注射中SRs的每针次发生率为0.1%，其中15%为迟发型SRs，致死性SRs发生6例，每针次发生率为1/910万次[18]，2008至2018年6 450万次注射中发生致死性SRs共计10例，每720万次发生1次致死性SRs[22]。2022年中国过敏原免疫治疗AR指南指出只有0.5%的SRs发生在接受SCIT 60 min后，这些延迟SRs中的大多数被评为轻度或中度，很少致命[5]。以上数据表明SCIT对儿童是可以安全开展的技术，但仍需高度警惕严重SRs，因为严重SRs往往是速发型，一旦错过干预的窗口期，极有可能危及生命。
以往对于常规方案与加速治疗方案（集群方案和冲击方案）安全性研究的结论不完全一致，多数研究结论是加速治疗可在更短的时间内缓解过敏症状，其安全性与常规方案相当[29]，也有研究结论是加速治疗方案会增加SRs风险。美国一项前瞻性研究显示，常规方案中患者的SRs率为21%，集群治疗方案中患者的SRs发生率为37%，常规方案每次注射的SRs发生率为0.69%，在集群治疗方案中为每次注射的SRs发生率为2.29%[30]，该类患者接受的注射次数约为常规方案的一半，因此每次注射的SRs风险比常规方案免疫疗法高3倍以上。本研究常规方案治疗中患者SRs的发生率为21.0%，每针次注射的SRs发生率约为2.8%；集群方案治疗中患者SRs的发生率为20.3%，每针次注射的SRs发生率约为2.2%。本研究常规与加速治疗方案安全性相当，可能原因为笔者所在单位的集群治疗是在SCIT技术成熟后才开展有关。
由于选取的观察窗口期较窄，入组的病例治疗时间较短，SCIT的时间需要满足3~5年，入组的病例多数少于1年。因此总针次较少，未能统计到纳入研究的所有患者治疗过程出现的所有SRs。
综上所述，本研究显示SCIT的SRs发生率、针次发生率、严重程度、发生时间及预后转归均为安全可靠，患儿在注射治疗后30 min内留观于诊室十分必要。国内SCIT的SRs发生率总体高于国外，这与国内外研究纳入的群体不同、接受治疗的过敏原组分不同等因素相关。本研究显示SRs可出现在初始治疗阶段及维持治疗阶段，而且递增阶段从未出现SRs的儿童在维持阶段仍有可能出现SRs，这点尤其需引起警惕。对于一家新开展该技术的医疗机构，要保证实施的安全性，在整个治疗阶段进行标准化的评估和治疗、监测和随访、宣传教育是十分必要的。