失眠是指尽管有合适的睡眠时机和睡眠环境，依然对睡眠的时间和（或）质量感到不满足，并影响日间社会功能的一种主观体验[1]。一般成年人失眠症状的年发病率为35%~50%，失眠症的发病率为 12.0%~26.6%[2⇓⇓-5]。与普通人相比，因术前焦虑、对本身病情担忧等原因导致手术患者术前睡眠障碍发生率高达60%，术后不同时间节点睡眠障碍发生率或增加或减少[6-7]。不同手术患者术后睡眠障碍的发生率差异很大，有研究发现术后严重睡眠障碍的发生率为15.2%~35.4%[8]，也有研究表明非心脏手术术后睡眠障碍的发生率高达约72.0%[9]。睡眠剥夺和睡眠障碍被认为与术后认知障碍、代谢性疾病、心血管疾病、慢性术后疼痛、癌症、死亡等不良事件有关[10⇓⇓⇓-14]。术前存在睡眠障碍、焦虑、术中进行神经阻滞、术后疼痛数字评分高、术后恶心呕吐等均是影响术后睡眠质量的重要因素。此外，手术和麻醉均可干扰睡眠觉醒模式和昼夜节律，导致围术期睡眠障碍，明显影响术后恢复质量[6,9,15]。
Mg2+作为N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受体拮抗剂和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受体激动剂，可以改变人体褪黑素、肾素、皮质醇、醛固酮及其他相关激素的水平，从而减少夜间睡眠觉醒时间，增加慢波睡眠时间[16-17]。镁的缺乏可导致觉醒周期紊乱和神经内分泌失调，从而改变睡眠结构，具体表现为入睡困难、维持睡眠困难以及日间功能受损[18]。
硫酸镁在产科中已长期使用[19]，但对于其治疗睡眠障碍的有效性和安全性尚不明确。多项研究表明硫酸镁可能有益于老年人的睡眠和大脑功能，研究人员还观察到足够的血清镁对婴儿睡眠阶段的发展具有积极作用，并且镁补充剂对抑制老年人与年龄相关的睡眠变化具有有益作用[16-17,20]。另外Rondanelli等[21]和Abbasi等[22]认为口服镁补充剂能改善失眠的主观测量指标，如匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）评分、失眠严重程度指数（Insomnia Severity Index，ISI）评分和睡眠时间等，但是Mah等[18]的一项荟萃分析结果显示，尚不能为老年失眠患者口服镁补充剂的做法提出有依据的建议。以往的研究多针对膳食中的镁元素及口服镁补充剂，对于硫酸镁注射液改善睡眠质量的报道较少。因此，本研究通过系统的文献检索，对围术期静脉用硫酸镁改善术后睡眠质量的有效性和安全性进行评价，为临床应用提供循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 文献纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
①研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；②研究对象：手术患者，手术类型不受限制；③干预措施与对照措施：干预组患者静脉用硫酸镁，对照组患者静脉用生理盐水；④结局指标：术后睡眠质量的视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）评分、术后运动状态下疼痛VAS评分、安全性结局。
1.1.2 排除标准
①缺乏主要结局指标或不能提供可用于统计分析的数据；②患者有表现为失眠以外的其他类型睡眠障碍； ③基于动物实验或细胞实验的论文、会议论文、综述文章、专家共识等；④静脉用硫酸镁与其他干预措施相结合的研究。
1.2 文献检索
本研究参照系统评价和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis，PRISMA）完成[23]。在PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方数据库、维普数据库以及欧洲灰色文学信息系统（SLGLE）、OpenGrey等灰色数据库进行全面检索并增加手动检索，信息检索采用主题词和自由词相结合的方式进行，并根据不同数据库进行调整。中文数据库以“镁/硫酸镁/硫酸镁注射液”和“睡眠/失眠/睡眠障碍”为主要检索词。英文数据库以“sleep initiation and maintenance disorders/sleep/insomnia/insomnia disorder/dyssomnia/sleep initiation/sleep maintenance/early awakening” 和“magnesium sulfate/magnesium/magnesium compounds” 等为检索关键词。检索时间从建库起至2024年3月。检索语言和发表时间没有限制。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立完成文献的筛选与资料提取，使用EndNote 21文献管理软件进行查重，同时根据纳入标准和排除标准，阅读标题、摘要及文献全文，筛选出符合的文献，并进行交叉核对，若存在严重分歧，咨询第3名研究人员商议后确定。根据资料提取表提取资料，内容包括以下：①研究基本信息；②研究对象基线特征；③具体干预措施；④拟研究的结局指标。
1.4 质量评价
采用RCT的Cochrane质量评价方法[24]，从以下几个方面评价该研究的偏倚风险：①随机分配方法；②分配隐藏；③对参加研究的患者、研究人员实施盲法；④结局评估采用盲法；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报告结果；⑦其他偏倚来源。每项以 “低偏倚风险”“不清楚”“高偏倚风险”进行评价。
1.5 统计学方法
采用RevMan 5.4进行荟萃分析。异质性检验采用P值、I2表示。在统计学上，异质性I2统计量的临界值被定义为：25%为低异质性，50%为中等异质性，75%为高异质性。所以当P > 0.10，I2≤50%，说明各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行分析；当P≤0.10，I2>50%，说明各研究间异质性较大，采用随机效应模型进行分析，并通过敏感性分析探讨异质性来源。如果是二分类变量，使用相对危险度（relative ratio，RR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示。如果是连续性变量，则用均数差（mean difference， MD）及其95%CI表示。当双侧P < 0.05，表明差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
共检索出相关文献1 227篇，剔除重复的文献后，再通过纳入标准及排除标准逐步剔除不符合的文献，最终纳入 5篇文献。见图1。
2.2 纳入文献的基本特征
表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies |
| 作 者 | 国家 | n（硫酸镁组/对照组） | 手术类型 | 麻醉方式 | 干预措施 | 结局指标（睡眠质量） | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 硫酸镁组 | 对照组 | |||||||
| 负荷量 | 维持量 | |||||||
| BHATIA等[25] | 印度 | 25/25 | 胆囊切除术 | 全身麻醉 | 50%硫酸镁 50 mg/kg | 15 mg/（kg·h） | 生理盐水 | VAS评分 |
| KAYALHA等[26] | 伊朗 | 30/30 | 下肢骨折手术 | 椎管内麻醉 | — | 5 mg/kg | 生理盐水 | VAS评分 |
| LEVAUX等[27] | 比利时 | 12/12 | 腰椎矫形手术 | 全身麻醉 | — | 50 mg/kg | 生理盐水 | VAS评分 |
| SAADAWY等[28] | 埃及 | 40/40 | 胆囊切除术 | 全身麻醉 | 50 mg/kg | 25 mg/（kg·h） | 生理盐水 | VAS评分 |
| TRAMER等[29] | 瑞士 | 21/21 | 子宫切除术 | 全身麻醉 | 20%硫酸镁 15 mL | 2.5 mL/h | 生理盐水 | VAS评分 |
2.3 质量评价结果
2.4 荟萃分析结果
2.4.1 术后第1晚睡眠质量VAS评分
纳入的5项研究均报道了围术期使用硫酸镁对手术患者术后第1晚睡眠质量VAS评分，异质性检验显示各研究间有异质性（I²=59%，P = 0.04），采用随机效应模型进行meta分析，结果显示围术期用硫酸镁手术患者术后第1晚睡眠质量的VAS评分（MD=-1.49，95%CI-1.87~-1.12，P < 0.000 01）优于对照组，有统计学差异，见图3。
2.4.2 术后运动状态下疼痛VAS评分
图4 硫酸镁组与安慰剂组对术后6 h运动状态下疼痛VAS评分影响的meta分析森林图Figure 4 Forest plot of meta-analysis for the effect of magnesium sulfate vs. placebo on pain VAS scores in the 6-hour postoperative motor state |
2.4.3 安全性结局
4项研究报道了硫酸镁组患者中共出现19例恶心呕吐、3例寒战、9例低血压、1例心动过缓、3例镇静、3例术后24 h无排气等不良事件；对照组中硫酸镁组患者中共出现22例恶心呕吐、7例寒战、6例低血压、2例心动过缓、4例术后24 h无排气等不良事件，无镇静事件发生；1项研究未对围术期发生的不良事件进行说明。见表2。对不良事件的meta分析结果显示，硫酸镁组与对照组恶心呕吐（OR=0.80，95%CI 0.38~1.70，P = 0.57）、寒战（OR=0.40，95%CI 0.10~1.62，P = 0.20）、低血压（OR=2.19，95%CI 0.50~9.56，P = 0.30）等安全性结局的发生率无统计学差异。见图6~8。
表2 硫酸镁相关不良事件Table 2 Adverse events associated with magnesium sulfate |
| 不良事件 | 纳入研究 | 硫酸镁组（n） | 对照组（n） |
|---|---|---|---|
| 恶心呕吐 | Bhatia（2004） | 3 | 4 |
| Levaux（2003） | 0 | 1 | |
| Saadaw（2010） | 16 | 17 | |
| 寒战 | Bhatia（2004） | 0 | 4 |
| Levaux（2003） | 3 | 3 | |
| 低血压 | Levaux（2003） | 8 | 6 |
| Tramer（1996） | 1 | 0 | |
| 心动过缓 | Tramer（1996） | 1 | 2 |
| 镇静 | Saadaw（2010） | 3 | 0 |
| 术后24 h无排气 | Saadaw（2010） | 3 | 4 |
图6 硫酸镁对比安慰剂恶心呕吐发生率的meta分析森林图Figure 6 Forest plot of meta-analysis comparing the incidence of nausea and vomiting between magnesium sulfate and placebo |
图7 硫酸镁对比安慰剂寒战发生率的meta分析森林图Figure 7 Forest plot of meta-analysis comparing the incidence of shivering between magnesium sulfate and placebo |
2.4.4 敏感性分析与发表偏倚
术后第1晚睡眠质量VAS评分、术后24 h运动状态下疼痛VAS评分的meta分析结果显示各组间异质性明显。采用逐一剔除的方法进行敏感性分析，逐一剔除各研究后，合并结果未发现术后第1晚睡眠质量VAS评分有明显变化，提示研究结果较稳健。剔除Bhatia等[25]的研究后，术后24 h运动状态下疼痛VAS评分有差异（MD=-0.96，95%CI -1.37~-0.55，P < 0.000 01），且异质性明显降低（P = 0.60，I2=0%），但是剔除其他研究时术后24 h运动状态下疼痛VAS评分无明显变化。术后第1晚睡眠质量VAS评分的漏斗图左下角出现缺角，因此研究可能存在发表偏倚，见图9。术后24 h运动状态下疼痛VAS评分的漏斗图大致对称。术后6 h运动状态下疼痛VAS评分以及恶心呕吐、寒战、低血压等安全性结局的异质性小且文献较少，因此未进行漏斗图分析。
3 讨论
本研究对围术期静脉用硫酸镁及改善术后睡眠质量的文献进行系统评价和荟萃分析。本meta分析包含5项随机对照研究数据，评估静脉用硫酸镁改善术后睡眠质量的临床疗效和安全性。围术期患者静脉用硫酸镁，不论其使用何种浓度、剂量、输注方式、输注时间。结果表明，在所研究的256例手术患者中，静脉使用硫酸镁对患者术后第1晚睡眠质量VAS评分有改善，优于对照组，且硫酸镁组患者术后运动状态下的疼痛VAS评分和恶心呕吐、寒战、低血压等安全性结局与对照组相比无显著性差异。
多项研究表明硫酸镁可改善术后疼痛，纳入的4项研究证实静脉用硫酸镁可更好地缓解术后疼痛并提高患者舒适度，同时改善患者术后睡眠质量，且没有任何明显的严重不良反应[25,27⇓ -29]。另外1项研究发现虽然硫酸镁对术后睡眠质量无显著影响，但硫酸镁组患者的疼痛严重程度和对阿片类药物的需求显著降低[26]。除此之外，一项随机对照研究发现氯胺酮与硫酸镁结合可较单纯使用氯胺酮更好地减少脊柱侧弯手术后的吗啡用量，提高术后第1晚睡眠满意度评分[30]。因为该项研究不是采用睡眠质量VAS评分评估术后睡眠质量，因此无法量化结局指标，所以未将此研究纳入本次meta分析中。硫酸镁不仅可用于全身麻醉改善术后疼痛，还可以在静脉区域麻醉和神经阻滞中作为辅助药物减少镇痛药的用量，延长镇痛时间，但其有效性和安全性仍需进一步探究[31-32]。术后疼痛与术后睡眠质量的关系密切，睡眠障碍可能会加重疼痛，而疼痛又会导致睡眠障碍，这也与Bartosiak等[33]和Li等[34]的观点一致。但是本项meta分析结果显示硫酸镁组与对照组术后6 h和24 h运动状态下的疼痛VAS评分无明显差异。值得注意的是，术后24 h运动状态下疼痛VAS评分各组间异质性明显，采用逐一剔除的方法进行敏感性分析后，唯独剔除Bhatia等[25]的研究后硫酸镁组的镇痛效果优于对照组。这说明该研究可能为异质性的主要来源，导致结果不稳健。综上，影响硫酸镁术后镇痛效果的可能原因包括：一方面，硫酸镁的术后镇痛效果受到各研究异质性的影响；另一方面，手术创伤、术后镇痛类型、镇痛药种类、是否使用神经阻滞等因素均可影响术后疼痛从而影响术后睡眠质量，需要控制好这些混杂因素才能更好地探究硫酸镁与术后睡眠质量的关系。此外，由于纳入的研究太少，因此需要更大的样本量来探究硫酸镁与术后疼痛的关系。
失眠是一种主观感受，其评估包括一些主观评测工具，例如睡眠日记、睡眠问卷、VAS、数字评分量表（Numerical Rating Scale，NRS）等，其中睡眠质量VAS评分量表操作方便，简单易行，可作为一种可行的评估术后睡眠质量的方法[35-36]。鉴于硫酸镁的作用机制，推测硫酸镁改善术后睡眠质量的作用可能是通过以下多种机制实现。一方面，硫酸镁改善睡眠可能与拮抗NMDA受体的兴奋性传递有关。中枢敏化的诱导和维持依赖于NMDA受体的激活，NMDA受体的激活导致Ca2+进入细胞并触发中枢敏化[37]。NMDA受体是一种负责兴奋性突触传递的氨基酸受体，Mg2+通过阻断K+和Ca2+的离子通道，以电压依赖的方式阻断 NMDA 诱导的电流从而发挥抗伤害作用[29,36⇓⇓ -39]。另一方面，硫酸镁可能通过增强抑制性传递发挥镇静作用从而改善术后睡眠。一项基础研究显示，镁作为NMDA-谷氨酸受体拮抗剂，通过与苯二氮䓬类/GABA（A）受体相互作用表现出抗焦虑特性[40]。另外，硫酸镁可能通过改变昼夜节律改善睡眠质量。Mg2+是（脱氧）核苷酸三磷酸的重要辅助因子，与参与ATP生成以及DNA、RNA和蛋白质合成的600多种酶的活性有关，对细胞能量代谢有动态调节作用[41]。细胞总Mg2+的节律性必须通过质膜Mg2+通道和转运体活性的昼夜调节，因此Mg2+可将节律代谢与时钟控制的基因表达联系起来[42]。综上，硫酸镁通过潜在的多种作用机制发挥功能，改善了手术患者术后的睡眠质量。
硫酸镁治疗睡眠障碍的担忧主要是硫酸镁使用的不良反应和安全性问题。有研究表明儿童在非重症监护环境中静脉使用硫酸镁治疗哮喘是安全的，其最大用量为70 mg/kg，均未报告不良反应[41-42]。但其他研究发现了硫酸镁轻微的副作用，包括低血压、血流动力学波动、发热、注射部位疼痛、刺痛和麻木[43-44]。本次纳入的研究中，硫酸镁的用量与前述研究相当甚至更低，且硫酸镁与对照组在恶心呕吐、寒战、低血压等安全性结局无显著性差异。硫酸镁组出现恶心呕吐、寒战、低血压、心动过缓、镇静、排气延迟等常见不良事件，但并未观察到对药物治疗无反应的持续性血流动力学不稳定及其他严重不良事件，这可能与麻醉和手术本身对血流动力学的干扰有关。由于心动过缓、镇静、术后24 h无排气等不良事件的发生数量较少，本研究没有对此进行meta分析，但是不能低估硫酸镁的不良反应。
不同手术类型和麻醉方式是否通过影响硫酸镁的体内代谢过程从而改变硫酸镁的疗效和安全性的详细机制仍不清楚。椎管内麻醉具有抑制交感神经，扩张外周血管，减少儿茶酚胺释放的作用，这与硫酸镁通过拮抗NMDA受体和阻断Ca2+通道发挥镇静和舒张血管的作用是协同一致的[45]。若未掌握好合适的麻醉药及硫酸镁用量，可能会有潜在的过度镇静、低血压、心动过缓、延长麻醉药物作用时间等风险。然而，一项荟萃分析表明，硫酸镁可以作为一种麻醉佐剂，减少围术期镇静、镇痛及肌肉松弛剂等药物的用量，并且可以减少手术应激，稳定血流动力学[46]。本研究中手术类型较少，主要是胆囊手术、骨科手术、妇科手术，涉及的麻醉方式包括全身麻醉和椎管内麻醉，导致术后不良反应的侧重点不同及硫酸镁用量存在差异。未来的研究应着眼于寻找最合适的硫酸镁剂量，以及最佳的给药时机，以尽量减少硫酸镁可能的不良反应。
本研究的局限性主要体现在：①文献总体质量不高，部分研究没有详细说明是否对分配方案隐藏及对参加研究的患者和研究人员实施盲法，这有可能增加meta分析研究间的异质性。但是纳入的研究均报告了随机分配的方法，主要结局指标及关注的安全性结局指标数据均是完整的。②本研究的结果显示为中高度异质性，漏斗图结果提示可能存在发表偏倚，对此本研究进行了敏感性分析，逐一剔除后观察结果未发生显著改变，说明中等质量文献的影响较小，但纳入研究的数量不允许进行亚组分析。③本研究只探究了硫酸镁对术后第1晚睡眠质量的影响，结局指标观察时间短，长期应用安全性和有效性需进一步探讨。④报告纳入研究的结果数据为睡眠质量VAS评分，受患者主观判断影响较大，需要增加与睡眠相关的客观指标进一步验证。⑤纳入的研究数量较少且样本量较小，但本研究已针对国内外数据库进行全面检索，并未遗漏相关RCT文献，后续可考虑纳入观察性研究及横断面研究以扩大研究样本量。
综上所述，手术患者围术期静脉用硫酸镁术后睡眠质量优于对照组，且未发生严重不良反应，患者可从中获益，但仍需更大样本量的多中心RCT研究进一步验证。
利益冲突声明：本研究未受到企业、公司等第三方资助，不存在潜在利益冲突。