Nuzzi等[1]发现性激素与视功能之间存在密切关系,认为“眼睛无性别”已是过时的观点。基础研究已经证实视网膜中存在雄激素、雌激素和孕激素的受体。另外据流行病学统计,女性相对易患闭角型青光眼,而开角型青光眼在男性中更为普遍,Leber遗传性视神经病变也好发于男性。亦有研究发现雌激素在视神经保护方面发挥重要作用,提示性激素可能参与了眼部疾病尤其是视神经疾病的发生和发展 。本文就性激素在视神经疾病中的作用及其机制进行综述。
一、性激素作用于视网膜的生物学基础
通常,性激素包括雌激素、孕激素和雄激素,性激素都是类固醇激素,且有相同的生物合成途径：以胆固醇为前体,通过侧链的缩短,先产生21碳的孕酮或孕烯醇酮,继而去侧链后衍变为19碳的雄激素,再通过A环芳香化而生成18碳的雌激素。3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶是胆固醇合成的关键酶,其存在于视网膜色素上皮,光感受器和Müller细胞中从而促进视网膜胆固醇的产生,另一方面,来源于HDL和LDL的外源性胆固醇也可与视网膜细胞特异性受体结合[2]。性激素生物合成途径由多种类固醇生成酶介导。目前,已有研究发现视网膜神经元、神经胶质细胞和光感受器中存在多种类固醇生成酶。其中内核层类固醇生成酶的浓度最高,被认为是视网膜类固醇合成的主要部位[3]。另外,雌激素主要以3种主要的天然形式存在：17β-雌二醇（E2）、雌酮（E1）和雌三醇（E3）。雌激素的作用是由特定的核受体-雌激素受体（ER）α和β介导的。E2可以与ER-α和ER-β等效结合,而E1则优先结合于ER-α,E3更易与ER-β结合[4]。不同细胞和组织的ER表达不同,年龄及性别同样可能会对整个眼组织中性激素受体的分布产生影响。例如,ER-α存在于年轻女性的视网膜中,但不存在于绝经后的女性以及男性中,而在男性和女性受试者的视网膜中均发现了ER-β。Mangiamele等[5]发现在视网膜中同样有膜ER的表达,其可以介导雌激素保护视网膜光感受器细胞。
二、性激素的视神经保护作用
众所周知,高谷氨酸浓度会抑制半胱氨酸/谷氨酸转化,从而减少抗氧化剂谷胱甘肽的产生,导致活性氧物质的增加,对视神经产生氧化毒性损伤。在结构上,雌激素因其具有疏水性酚类的分子结构,可拮抗谷氨酸,因此对高谷氨酸诱导的视神经元氧化毒性可起到保护作用[6]。另外也有研究证实,雌激素可以降低氧化应激造成的视网膜损伤。Mo等[7]对切除卵巢的小鼠进行光诱导建成视网膜损伤模型,给予此模型鼠玻璃体腔注射17β-雌二醇后,视网膜神经细胞凋亡数量明显减少。进一步对其机制进行研究发现,17β-雌二醇可通过PI3K/Akt信号通路抑制caspase-3的生成,并促进NF-κB核转位,从而保护视网膜神经细胞免受光诱导的细胞凋亡。
雌激素除了可以减少视神经细胞凋亡,还可以促进视网膜神经细胞突触的连接。Kaja等（2003年）通过短暂闭塞大脑中动脉建立了小鼠视网膜缺血模型,利用Ves1-1L7Homer 1c测量神经细胞突触数量,发现视网膜虽然只有轻微缺血,但视网膜内丛状层中突触连接的数量已经显著减少,且神经节细胞层中细胞凋亡数量显著增加。此时给予小鼠雌激素疗法,可一定程度降低凋亡细胞的百分比,并促进突触连接。
近年来,雌激素参与眼部组织血流调节从而起到视神经保护作用的研究备受关注。Schmidl等[9]发现雌激素可以舒张血管使眼部组织血流灌注增大从而增加视神经血供。相比之下,雄激素可以通过拮抗雌激素活性减少视网膜血流量[10]。Toker等（2003年）对绝经前和未接受雌激素替代疗法的绝经后女性的雌二醇和睾酮的血清水平进行测量,并利用眼部彩超对视网膜动脉血流速度和血管阻力进行检测,比较雌二醇和睾酮对眼球血流动力学的影响。结果表明,眼动脉收缩期血流峰值速度与血清雌二醇水平呈正相关,视网膜中央动脉血管阻力随雌激素水平的降低而升高。收缩期血流峰值速度与女性的血清睾酮水平呈负相关,而血管阻力随着睾酮水平的升高而增加。以往研究发现雌激素一方面可以增加血管扩张剂一氧化氮和前列腺素的释放,另一方面可以减少血管收缩剂内皮素的生成,揭示雌激素可以通过以上共同机制起到舒张血管、改善血供的作用。
三、与性激素相关的视神经疾病
1.青光眼
雌激素在青光眼疾病中的作用为降低眼压及保护视神经。临床发现妊娠期间,特别是妊娠晚期雌激素水平增高时,眼压会有一定程度的下降[14]。研究表明,一氧化氮一方面能够舒张小梁网增加房水流出通畅度,另一方面使睫状上皮细胞房水分泌减少。而雌激素可以促进一氧化氮合酶的生成,提高一氧化氮浓度,因而具有降低眼压的作用。另外雌激素可以通过舒张血管,减少血管阻力,增加视网膜神经节细胞及其支持结构的血供,参与青光眼视神经保护。Chen等[15]通过敲除雌性小鼠芳香酶（雌激素合成必须酶）基因发现,与同龄野生型雌性小鼠相比,实验组小鼠眼压水平显著升高,且视网膜神经节细胞计数显著降低。从动物实验方面进一步证实了雌激素眼压调节以及视神经保护的作用。
2. Leber遗传性视神经病变（LHON）
LHON是母系线粒体遗传疾病。 LHON的特征在于视网膜神经节细胞变性,伴有视神经萎缩和中心视力丧失。它好发于男性,并且在青年时期开始发病。由于它是一种母系遗传疾病,理论上其发病率应该男女相等。它在男性中发病较高的原因可能是女性受到雌激素保护作用。Giordano等[16]研究发现雌激素通过激活视网膜神经节细胞线粒体内的雌激素β受体,增加线粒体生物合成,从而增强细胞能量。该研究在细胞水平证实了雌激素预防女性LHON发展的潜在作用。
3.非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）
NAION是指供应视神经的睫状后短动脉发生缺血,最终导致视盘局部梗死的一种疾病。 NAION的发病机制不明,与高血压病、高血脂、血液黏度增高等众多全身局部因素有关,李晓娟等（2008年）通过检测NAION患者血清孕酮水平和对照组比较发现,NAION患者血清孕酮水平低于对照组,且血清孕酮水平越低,视力损害越重,从临床方面证实了血清孕酮水平的降低与NAION 发病密切相关。
基础研究方面同样表明孕酮对缺血所引起的神经细胞损伤有明显的保护作用,可减少损伤部位神经细胞的死亡数目,并且有助于神经细胞生物活性的恢复。在缺血性损伤的神经细胞中,孕酮可以恢复胆碱乙酰基转移酶和Na+-K+-ATP酶至正常水平,并且能显著引起生长相关蛋白-43 mRNA的表达。另外孕激素可以增强γ-氨基丁酸受体亚单位的活性,抑制兴奋性氨基酸受体活性,降低兴奋性氨基酸的毒性反应,从而一方面减少N-甲基-D-天冬氨酸受体过度兴奋所介导的Ca2+内流引起的神经细胞迟发性损伤,另一方面通过降低Na+-K+-ATP酶调控的离子通道使Cl-通道延迟开放,延缓神经细胞缺血性损伤的发生发展[17]。
4.多发性硬化相关性视神经炎（MS-ON）
MS-ON是一种与多发性硬化（MS）高度相关、可导致急性视力丧失的炎症性脱髓鞘疾病,属于特发性视神经炎。大约15% ~ 20%的MS患者以视神经炎为首发症状,在病程中约50%的患者会发生视神经炎。有研究分析了性激素和髓鞘形成之间的关系,结果表明,由于妊娠期女性雌激素浓度增高,MS复发率表现出减少趋势,并且非妊娠期女性服用雌三醇后MS复发率同样减少。最近有学者开始研究17-β雌二醇和脂肪来源间充质干细胞移植联合治疗脱髓鞘疾病的疗效,结果显示17-β雌二醇可以增加ADSC促进轴突髓鞘再生的效率[18]。Kim等[19]则发现雌激素可以通过雌激素β受体途径促进髓鞘再生。黄体酮及其衍生物也被证明不仅能够减少MS中髓鞘损失的程度,还能促进新髓鞘的形成[20]。
四、小 结
性激素在视神经疾病中发挥的作用可以合理解释视神经疾病的性别差异,但其具体作用机制尚未完全清楚。进一步加强对性激素的生物学功能及其参与视神经疾病作用机制的研究,有望为性激素对视神经疾病的预防及治疗提供新的思路。