围术期使用阿片类药物有诸多不良反应如呼吸抑制、恶心呕吐、苏醒延迟、皮肤瘙痒、尿潴留以及胃肠道功能恢复延迟等,这促使了非阿片类镇痛辅助用药的研究进展,其中一种潜在的有效的药物是利多卡因。长期以来,利多卡因作为一种酰胺类麻醉药,在临床上常被用于局部麻醉和治疗心律失常[1]。早在1954年,De Clive-Lowe等就报道静脉应用利多卡因具有明显镇痛作用,却没有阿片类药物的不良反应。现就围术期利多卡因的静脉应用研究进展综述如下。
一、 围术期静脉应用利多卡因的临床应用
1. 降低麻醉手术期间的应激反应
静脉应用利多卡因可有效缓解手术麻醉期间尤其是麻醉诱导插管与苏醒期时的血流波动,减轻应激反应。Totonchi等（2017年）报道在主动脉夹层手术时主动脉插管前90 s静脉注射1.5mg/kg利多卡因,患者收缩压、舒张压、平均动脉压的升高幅度明显较对照组小,但心率则与对照组无差异。Hu等（2019年）发现,在择期甲状腺手术患者麻醉诱导气管插管前10 min静脉注射1.5 mg/kg利多卡因,插管后5 min心率与平均动脉压变化幅度较生理盐水对照组小,在控制性降压的高血压病患者气管插管期间亦得出相似结论[2]。Sridhar等（2015年）报道择期开腹手术患者在气管插管时静脉注射1.5 mg/kg利多卡因,随后以1.5 mg/（kg·h）泵注至术后1 h,术后24 h白细胞总数、CRP与IL-6变化较对照组小,提示围术期静脉应用利多卡因可有效减轻手术应激反应。Yang等（2013年）的研究显示胸段硬膜外阻滞和静脉应用利多卡因均可减轻气管插管时的血流动力学变化和应激反应,并且可以减少诱导时丙泊酚的使用剂量,而且相对于胸段硬膜外阻滞组与对照组,2.0%的利多卡因2.0 mg/kg静脉注射效果最好,且无发生相关毒性反应。
2. 减轻疼痛与减少阿片类药物需求
利多卡因对患者术后疼痛的影响与手术种类有关,对腹部手术的研究较多且结果比较一致,而其他类型的手术研究结果则多有矛盾之处[3]。接受腹部手术患者,无论是开腹还是腹腔镜手术,静脉注射0 ~ 1.5 mg/kg利多卡因,然后以1.5 ~ 3.0 mg/（kg·h）速度静脉应用,可以降低术后24 h静息和活动时疼痛评分,同时在麻醉恢复室与术后24 ~ 72 h阿片类药物需求量也相应减少[3,4,5,6]。Koppert等（2000年）发现,在腹部大手术切皮前30 min静脉注射1.5 mg/kg利多卡因（10 min内注射完）,随后以1.5 mg/（kg·h）泵注至术后1 h,与对照（使用生理盐水）比较,2组在静息状态下的疼痛强度无差异,但在运动时利多卡因组疼痛较轻,且术后72 h内吗啡用量明显减少,提示利多卡因静脉镇痛具有低浓度、时效长的优点,静脉应用利多卡因只维持至术后 1 h,镇痛效果却可延长到术后 72 h。腹部的结直肠手术相关研究显示,围术期静脉应用利多卡因在降低疼痛评分、减少阿片类药物用量等方面与硬膜外应用局部麻醉药一样有效[7]。
除了腹部手术,Chio等（2016年）报道,在甲状腺切除术中静脉注射1.5 mg/kg利多卡因,然后以2.0 mg/（kg·h）泵注至手术结束,结果显示术后4 h内利多卡因能显著降低疼痛评分、减少芬太尼用量,自控镇痛泵按键次数也减少。Gholipour Baradari等（2017年）发现在择期剖腹产全身麻醉诱导时静脉给予1.5 mg/kg利多卡因,可以明显降低术后疼痛强度达24 h以上,吗啡用量也减少,且对产妇与新生儿无不良影响。另有报道示,使用芬太尼与丙泊酚进行日间手术内镜黏膜下剥离术镇静前静脉注射1.5 mg/kg利多卡因,继以2 mg/（kg·h）泵注可减少术中芬太尼用量,也可减轻术后的上腹痛与咽喉部疼痛[8]。
还有部分研究显示围术期静脉应用利多卡因既能减轻患者术后短期疼痛,又能降低术后远期疼痛、改善患者生活质量。Abdelrady等（2018年）对行脊柱融合手术患者的研究显示,诱导前静脉注射2.0 mg/kg利多卡因,然后以3.0 mg/（kg·h）持续输注至术毕,不仅能明显减轻患者术后疼痛,也能改善其术后1个月和3个月的生活质量。最近的一项研究显示,在开放肾切除术麻醉诱导时静脉注射利多卡因1.5 mg/kg,然后以 1 mg/（kg·h）泵至术后24 h,不但可以降低手术早期疼痛,减少吗啡用量,还能明显缓解术后3个月的神经病理性疼痛[9]。而一项荟萃分析显示,在乳腺手术围术期静脉应用利多卡因对术后短期效应可能并不明显,但降低了乳房切除患者术后3 ~ 6个月慢性疼痛的发生率,因此利多卡因被考虑用于乳房切除术的患者[10]。然而,Martin等（2008年）报道对于全髋关节置换术,静脉应用利多卡因无显示更多的好处。
3.促进胃肠道功能的恢复、降低术后恶心呕吐（PONV）与术后认知功能障碍（POCD）的发生率以及缩短住院时间
围术期静脉应用利多卡因除了能降低应激反应、减轻手术疼痛、减少围术期阿片类药物用量外,还有促进胃肠道功能恢复、降低PONV与POCD发生率等作用。Kaba等（2007年）在进行腹腔镜结肠切除术的患者的诱导时静脉注射1.5 mg/kg利多卡因,随后以2 mg/（kg·h）静脉滴注至手术结束,然后以1.33 mg/（kg·h）静脉滴注至术后24 h,结果显示术后肠道功能恢复更优,同时PONV的发生率明显降低,住院时间缩短。最近一项关于腹腔镜胆囊切除术的荟萃分析显示,静脉应用利多卡因可降低术后12、24和48 h疼痛强度、减少阿片类药物的用量,并降低PONV、肠梗阻发生率[4]。
Wang等（2002年）报道,静脉注射1.5 mg/kg利多卡因,随后以4 mg/min静脉滴注,可明显减少冠状动脉搭桥POCD的发生率。Habibi等（2018年）的荟萃分析显示,静脉应用利多卡因对脑神经有保护作用,且其脑保护作用可能随着浓度增高而有所增强。王红运等（2017年）的研究显示,在老年脊柱手术中,全身麻醉诱导后静脉注射1.0 mg/kg利多卡因,随后以1.5 mg/（kg·h）持续静脉滴注至手术结束,术后1周POCD发生率明显降低。我们对老年胸科手术患者的研究也得出相似的结论[11]。
4. 其他作用
二、利多卡因的安全性与应用
1. 利多卡因的安全性
Finhoit等（1986年）研究了静脉应用利多卡因在成人体内的药代动力学,其半衰期为58 min,分布容积为0.71 L/kg,清除率为9.8 ml/（kg·min）。利多卡因单次输注的限制量为5.0 mg/kg,在该剂量下,血液中利多卡因的浓度为4.0 ~ 6.0 μg/ml,在清醒的患者中可见中枢神经系统不良反应,例如紧张、恐惧、欣快、混乱、头晕、耳鸣、视力模糊或复视等,较高的血药浓度水平会导致过度镇静和脑电图抑制。利多卡因浓度较高,达到12.0 ~ 16.0 μg/ml时的毒性效应包括癫痫发作（前效）和昏迷。当利多卡因的血药浓度达到20.0 ~ 24.0 μg/ml,便可能会发生呼吸抑制和心跳骤停[14]。利多卡因不宜与其他类抗心律失常药物（如胺碘酮、二吡胺、奎尼丁、索他洛尔）合用。利多卡因联合β-受体阻滞剂治疗心力衰竭可能会产生负性肌力作用,增加心脏失代偿的风险[15]。利多卡因过敏反应极为罕见,Mertes等（2004年）在法国进行的一项为期2年的研究显示出现利多卡因过敏反应仅1例。
El-Tahan等（2009年）发现,在接受选择性剖宫产术患者麻醉诱导前给予1.5 mg/kg的负荷量后以1.5 mg/（kg·h）持续泵注利多卡因,血药浓度上升至（2.05±0.42）μg/ml;Ho等（2018年）发现以1.5 mg/kg的剂量负荷后以1.0 mg/（kg·h）持续输注48 h利多卡因,血浆利多卡因平均浓度为1.6 μg/ml,远远低于产生毒性反应的浓度（5.0 μg/ml）。以1.5 mg/kg的负荷量随后以2.0 mg/（kg·h）持续输注利多卡因至术毕,整个手术期间利多卡因的血药浓度在1.0 ~ 2.0 μg/ml[16]。多项研究表明,利多卡因以1.5 ~ 3.0 mg/（kg·h） 或0.9 ~ 4.7mg/min围术期输注未引起重大不良事件[14]。
虽然利多卡因的积累与连续输注有关,但在输注24 h后其血药浓度仍远远低于中毒水平（5.0 μg/ml）,但对肝肾功能异常或无法主诉利多卡因中毒症状的患者则应监测其血药浓度。对于利多卡因中毒的患者,应该立即停止输注,静脉补液、给予吸氧,防止重要器官的缺血缺氧坏死。局部麻醉药中毒患者一般会出现烦躁不安、情绪激动,可给予镇静药物如地西泮、咪达唑仑;发生谵妄、惊厥者可静脉注射硫喷妥钠;对于抽搐患者也可以给予小剂量的肌肉松弛剂,不过必须时刻监测其呼吸情况,以防止呼吸肌麻痹、呼吸骤停。必须保证其呼吸道通畅,如果情况危急应立即行气管插管。对于血压下降的患者应注射血管收缩药,比如去氧肾上腺素、麻黄碱、多巴胺等使血压上升至正常水平;心率缓慢者给予阿托品或肾上腺素;如果出现心脏骤停,应立即进行心肺复苏。
2.利多卡因的静脉应用策略
围术期持续静脉应用利多卡因已经被加入到开腹胰十二指肠切除术加速康复外科的多模式镇痛方案中[17]。目前推荐的利多卡因静脉应用方案是1.0 ~ 2.0 mg/kg的负荷量后以1.0 ~ 2.0 mg/（kg·h）持续静脉滴注,这被认为是安全的。对于长时间手术,建议逐步减少利多卡因连续输注的速率,每6 h约减少50%[18]。目前推荐结直肠手术围术期静脉应用利多卡因方案是麻醉诱导时静脉注射1.0 mg/kg的单次剂量,然后以40.0 μg/（kg·min） [2.4 mg/（kg·h）]持续输注,至手术结束时降至0.5 ~ 1.0 mg/min（30.0 ~ 60.0 mg/h）,在麻醉恢复室与术后第1日也以此速率继续输注（也可以先口服止痛药如塞来昔布、羟考酮）,同时监测是否有利多卡因毒性反应的发生,术后第2日停药,其他手术也可参考此方案[19]。
3. 利多卡因的硬膜外应用
有研究显示,全身麻醉过程合并硬膜外应用利多卡因,可以减少术中麻醉药物的用量,维持术中循环稳定[19]。陈勇等（2004年）发现,全身麻醉患者在维持相同的麻醉深度下,硬膜外注入浓度为1.0％或2.0％的利多卡因均能减少全身麻醉药的用量,并保持循环的相对稳定。
三、利多卡因的作用机制
围术期应用利多卡因的效应在一定程度上与阿片类药物用量减少有关,利多卡因作用机制从某种程度上讲也是其镇痛机制。Kurabe等（2016年）报道通过膜片钳技术检测出静脉应用利多卡因可能通过抑制脊髓背角神经元发挥镇痛作用。Lauretti等（2008年）提出,利多卡因的镇痛机制还包括：阻滞背根神经节钠通道,调控炎性细胞因子如降低IL-6、IL-8、IL-1拮抗剂水平,拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体与甘氨酸受体,减少兴奋性氨基酸的产生,减少促血栓素A2的生成,促进内源性阿片类物质的释放,减少神经激肽的产生,促进三磷酸腺苷的释放等等[22]。
目前多数研究显示,利多卡因的临床疗效超过输注时间8.5 h以上,是其半衰期的5.5倍（利多卡因持续输注的半衰期约为1.5 ~ 2 h）,这是其镇痛能持续数小时的原因。至于利多卡因为何能在停药数日后仍持续起效,钠通道的阻滞似乎不是其主要因素,可能与炎性信号的分子靶点有关。Hollmann等（2002年）发现极低浓度的利多卡因（1.0 μmol/L）在体内作用数小时,通过抑制一种特定的细胞内G蛋白信号分子阻止中性粒细胞启动,这可能是某些患者围术期输注利多卡因术后有远期疗效的原因。
四、结 语
综上所述,围术期静脉应用利多卡因的临床效果因手术种类而异,利多卡因可减轻手术麻醉应激反应以及术后疼痛,并减少阿片类药物用量,促进胃肠道功能的恢复,降低PONV和POCD的发生率,缩短住院时间。对于部分手术,静脉应用利多卡因可能无意义或不具有短期效应而有长期效应,但还需作进一步的临床研究来探讨和确定围术期静脉应用利多卡因的最佳用药方案与最佳适应证。