对象与方法
一、研究对象
选取2018年1月至2019年9月因输尿管结石在我科住院行输尿管镜手术并留置双J管的患者作为研究对象,术后留置的双J管均为苏州华盛公司生产的5 Fr、26 cm双J管。排除标准：①病历资料不完整;②输尿管畸形、狭窄、息肉;③留置双J管期间服用预防结石药物（如枸橼酸盐等）。本研究方案已通过我院医学伦理委员会审批,患者均已签署知情同意书。
二、临床资料收集及分组
收集患者以下临床资料：①基本情况,包括性别、年龄;②结石情况,包括结石部位、直径、CT值;③血液检验指标（术前）,包括血钙、血磷、血尿酸、血尿素氮、血清肌酐;④尿液指标指标（术前）,包括尿pH、尿比重、尿糖、尿蛋白、尿红细胞、尿白细胞、尿管型、尿结晶;⑤双J管留置时间。
三、双J管附壁结石判断
通过膀胱镜将双J管拔除后,由2位泌尿外科医师分别评估双J管表面是否形成结石,当2位医师均认为阳性时判定为附壁结石形成。根据结石评估结果分为结石阳性组与结石阴性组。
四、统计学处理
采用SPSS 23.0对数据进行统计学分析。正态分布的计量资料以$\bar{x}±s$表示,非正态分布的计量资料以中位数（最小值 ~ 最大值）表示,计数资料以例（%）表示。以纳入研究患者的双J管附壁结石形成情况作为分组因素（因变量）,性别、年龄、结石部位、结石直径、结石CT值、血钙、血磷、血尿酸、血尿素氮、血清肌酐、尿pH、尿比重、尿糖、尿蛋白、尿红细胞、尿白细胞、尿管型、尿结晶和留置时间作为分类因素（自变量）,分别进行χ2检验或秩和检验,筛选出差异有统计学意义的因素进行多因素Logistic回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、一般情况
本研究共纳入285例输尿管镜术后留置双J管患者,其中男169例、女116例,年龄56（19 ~ 82）岁,双J管留置时间27（15 ~ 58）d。纳入研究的患者中,双J管附壁结石形成者49例,发生率为17.2%。
二、输尿管镜术后双J管附壁结石形成的单因素分析
单因素分析显示,结石阳性组中高尿酸血症（血尿酸男> 428 μmol/L、女> 357 μmol/L）、蛋白尿（尿蛋白阳性）、尿红细胞阳性、尿白细胞阳性、尿结晶阳性和双J管留置时间> 4周者所占比例均高于结石阴性组（P均< 0.05）,见表1。
表1 输尿管镜术后双J管附壁结石形成的单因素分析[例（%）] |
| 因 素 | 分类 | 结石阳性组（49例） | 结石阴性组（236例） | χ2/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | 男 | 32（65.3） | 137（58.1） | 0.885 | 0.347 |
| 女 | 17（34.7） | 99（41.9） | |||
| 年龄 | 18 ~ 44岁 | 5（10.2） | 23（9.7） | 1.724 | 0.085 |
| 45 ~ 59岁 | 26（53.1） | 90（38.1） | |||
| > 60岁 | 18（36.7） | 123（52.1） | |||
| 结石部位 | 左 | 28（57.1） | 116（49.2） | 1.036 | 0.309 |
| 右 | 21（42.9） | 120（50.8） | |||
| 直径 | ≤1 cm | 35（71.4） | 151（64.0） | 0.992 | 0.319 |
| > 1 cm | 14（28.6） | 85（36.0） | |||
| CT值 | ≤1000 Hu | 16（32.7） | 90（38.1） | 0.522 | 0.470 |
| > 1000 Hu | 33（67.3） | 146（61.9） | |||
| 血钙 | < 2.25 mmol/L | 25（51.0） | 153（64.8） | 3.300 | 0.069 |
| > 2.25 mmol/L | 24（49.0） | 83（35.2） | |||
| 血磷 | ≤1.45 mmol/L | 44（89.8） | 217（91.9） | 0.244 | 0.621 |
| > 1.45 mmol/L | 5（10.2） | 19（8.1） | |||
| 尿酸 | 男≤428 μmol/L,女≤357 μmol/L | 11（22.4） | 97（41.1） | 5.998 | 0.014 |
| 男 > 428 μmol/L,女 > 357 μmol/L | 38（77.6） | 139（58.9） | |||
| 血尿素氮 | ≤8.2 mmol/L | 23（46.9） | 134（56.8） | 1.588 | 0.208 |
| > 8.2 mmol/L | 26（53.1） | 102（43.2） | |||
| 血清肌酐 | ≤115 μmol/L | 19（38.8） | 118（50.0） | 2.048 | 0.152 |
| > 115 μmol/L | 30（61.2） | 118（50.0） | |||
| 尿pH | < 5.5 | 14（28.6） | 38（16.1） | 1.901 | 0.057 |
| 5.5 ~ 7.0 | 30（61.2） | 164（69.5） | |||
| > 7.0 | 5（10.2） | 34（14.4） | |||
| 尿比重 | < 1.003 | 5（10.2） | 18（7.6） | 0.220 | 0.825 |
| 1.003 ~ 1.030 | 42（85.7） | 212（89.8） | |||
| > 1.030 | 2（4.1） | 6（2.5） | |||
| 尿糖 | 阴性 | 42（85.7） | 195（82.6） | 0.276 | 0.599 |
| 阳性 | 7（14.3） | 41（17.4） | |||
| 尿蛋白 | 阴性 | 20（40.8） | 145（61.4） | 7.080 | 0.008 |
| 阳性 | 29（59.2） | 91（38.6） | |||
| 尿红细胞 | 阴性 | 10（20.4） | 84（35.6） | 4.233 | 0.040 |
| 阳性 | 39（79.6） | 152（64.4） | |||
| 尿白细胞 | 阴性 | 7（14.3） | 69（29.2） | 4.638 | 0.031 |
| 阳性 | 42（85.7） | 167（70.8） | |||
| 尿管型 | 阴性 | 30（61.2） | 165（69.9） | 1.418 | 0.234 |
| 阳性 | 19（38.8） | 71（30.1） | |||
| 尿结晶 | 阴性 | 28（57.1） | 175（74.2） | 5.728 | 0.017 |
| 阳性 | 21（42.9） | 61（25.8） | |||
| 双J管留置时间 | ≤4周 | 33（67.3） | 203（86.0） | 9.934 | 0.002 |
| > 4周 | 16（32.7） | 33（14.0） |
三、输尿管镜术后双J管附壁结石形成的多因素Logistic回归分析
以患者的双J管附壁结石形成情况作为因变量,将经单因素分析中差异有统计学意义的因素（血尿酸、尿蛋白、尿红细胞、尿白细胞、尿结晶和留置时间）纳入多因素Logistic回归分析,结果显示高尿酸血症（OR = 2.198,P = 0.036）、蛋白尿（OR = 2.017,P = 0.029）和双J管留置时间> 4周（OR = 2.426,P = 0.015）是输尿管镜术后双J管附壁结石形成的危险因素,见表2。
表2 输尿管镜术后双J管附壁结石形成的多因素Logistic回归分析 |
| 因 素 | B | SE | Wald | P值 | OR（95%CI） |
|---|---|---|---|---|---|
| 高尿酸血症 | 0.769 | 0.381 | 4.385 | 0.036 | 2.198（1.074,4.372） |
| 蛋白尿 | 0.628 | 0.331 | 4.772 | 0.029 | 2.017（1.053,4.185） |
| 尿红细胞阳性 | 0.536 | 0.452 | 1.523 | 0.211 | 1.479（0.813,3.214） |
| 尿白细胞阳性 | 0.745 | 0.502 | 1.973 | 0.159 | 1.687（0.904,3.869） |
| 尿结晶阳性 | 0.548 | 0.497 | 2.991 | 0.075 | 1.941（0.938,3.752） |
| 双J管留置时间> 4周 | 0.925 | 0.367 | 5.942 | 0.015 | 2.426（1.311,5.343） |
讨论
目前针对输尿管镜术后双J管附壁结石的预防手段较为有限[8]。国外研究集中于通过改进双J管制作材料及制作工艺,以及通过在双J管表面增加药物涂层如抗菌水凝胶和肝素涂层以预防附壁结石形成,但这些药物涂层双J管尚未在临床中普及使用[9,10,11]。国内研究则更注重通过口服药物来进行预防,多项研究显示枸橼酸盐可有效减少双J管附壁结石的形成[12,13]。其作用机制包括：①直接抑制尿液中结晶聚集和生长的过程;②枸橼酸离子与钙离子结合力远高于草酸根离子,从而使草酸钙过饱和析出减少;③可通过碱化尿液增加尿酸溶解度,减少尿酸结晶析出。然而,枸橼酸盐可引起胃肠道不适,且使用过程中需根据患者尿液pH值调整药量、用法较复杂,不宜对所有置管患者推广使用,尤其是要考虑基层医院患者的经济负担和依从性等问题。因此,筛选输尿管镜术后双J管附壁结石形成的危险因素,以识别“高危”患者并进行选择性的药物预防,具有较大的临床意义。
据文献报道,输尿管镜术后双J管附壁结石形成的概率随着留置时间的延长而增加,在6周以内拔除双J管的附壁结石发生率为9.2%~26.8%,6~12周拔除的结石发生率为47.5% ~ 56.9%,超过12周拔除的发生率为75.9% ~ 76.3% [14,15]。虽然指南中建议输尿管镜术后留置双J管2周即可拔除,但在基层医院适当延长置管时间可能是更加安全可靠的选择。本研究纳入患者的双J管留置时间为15 ~ 58 d不等,其中留置时间超过4周形成附壁结石的风险是留置时间不超过4周的2.426倍,这一结果也支持了双J管留置时间是附壁结石形成的危险因素这一观点。因此,在保证治疗效果的前提下应尽可能地缩短双J管留置时间,以减少附壁结石的形成。在输尿管镜取石术后一般留置双J管1 ~ 2周,经皮肾镜取石术后一般留置2 ~ 4周,而对于术中输尿管有损伤（如穿孔或形成假道）、行输尿管瘢痕狭窄扩张或内切术等情况,则需要留置更长的时间,对这类患者更需要预防附壁结石的形成[16]。
本研究显示,高尿酸血症是输尿管镜术后双J管附壁结石形成的危险因素。研究表明,高尿酸血症患者泌尿系结石的发生率高于血尿酸正常者,并呈现浓度依赖模式[17,18]。高尿酸血症患者由于尿酸盐结晶沉积导致肾小管损伤、分泌铵盐减少,使得尿液呈酸化状态,当尿pH < 5.5时,尿酸处于非解离状态,一旦出现过饱和便可形成尿酸结石;同时,尿液中形成的尿酸钠还可通过诱导异质成核和降低钙结石抑制因子活性等方式,促进草酸钙结石的形成[19,20]。我们推测,高尿酸血症正是通过上述机制使得输尿管镜术后双J管附壁结石形成的风险增加。对于输尿管镜术后留置双J管的高尿酸血症患者,除了常规预防手段,还应注意饮食控制,必要时服用减少尿酸形成的药物,如别嘌醇和非布司他等,以避免双J管附壁结石的形成。值得注意的是,双J管附壁结石的成分与原发结石成分并不一致。原发泌尿系统结石以草酸钙为主,而双J管附壁结石以尿酸、尿酸盐为主[21,22,23]。虽然其原因和机制尚不明确,但这提示双J管附壁结石的预防应以尿酸及尿酸盐结石为重点,需注意内分泌和代谢疾病的治疗。
既往关于双J管附壁结石形成影响因素的研究提示,患者高龄或低龄、术前泌尿系统感染、术前血尿和尿结晶阳性也是可能的危险因素[27,28,29]。但在本研究中,附壁结石阳性组与阴性组患者的年龄比较差异无统计学意义;尿红细胞、尿白细胞、尿结晶3个因素虽然在单因素分析时差异具有统计学意义,但当纳入多因素Logistic回归模型后不再具有相关性,提示这些差异可能是由混杂因素引起。我们必须认识到,不同研究间的结果差异可能是由于地区差异、样本量大小等因素导致的,因此未来需要多中心、大样本的临床数据以提供更加准确的理论证据。此外,本研究虽筛选出输尿管镜术后双J管附壁结石形成的危险因素,但未能建立风险评估模型并确定干预界值,这也是本研究的局限性,有待进一步研究加以解决。
综上所述,高尿酸血症、蛋白尿和留置时间延长是输尿管镜术后双J管附壁结石形成的独立危险因素,临床中需对具有上述危险因素的患者采取积极的预防措施,如口服枸橼酸盐等,以避免双J管附壁结石所带来的不良后果。