新生儿持续肺动脉高压（PPHN）是指各种因素导致新生儿出生后肺血管阻力不能有效下降,肺动脉压力持续性增高,致心脏在动脉导管或心房水平出现右向左分流,临床上出现紫绀,表现为严重的难以纠正的低氧血症等[1]。PPHN是新生儿时期的一种严重疾病,据统计,在存活的新生儿中其发病率约2‰[2]。目前临床上治疗PPHN的措施有机械通气、使用肺表面活性物质（PS）、吸入一氧化氮、使用血管活性药物等,但PPHN仍对新生儿的生命造成严重威胁[3]。在本文中,笔者纳入50例PPHN患儿作为研究对象,该组患儿均需机械通气,且均接受了一氧化氮吸入治疗,回顾性分析其临床资料以探讨影响其不同预后的可能因素,为进一步提高PPHN救治成功率提供参考。
对象与方法
一、研究对象
选取我院新生儿科2014年1月至2019年12月收治的50例接受机械通气联合一氧化氮吸入治疗的PPHN患儿为研究对象,根据不同的预后将其分为死亡组及治愈组,死亡组12例、治愈组38例,病死率24.0%。早产儿共19例,小于32周早产儿4例、中期早产儿2例、晚期早产儿13例。其中死亡组12例中早产儿3例、足月儿9例;治愈组38例中早产儿16例、足月儿22例。2组患儿一般资料具可比性,见表1。
表1 不同预后组PPHN患儿一般资料比较 |
| 项 目 | 死亡组（12例） | 治愈组（38例） | χ2/t/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 男性[例（%）] | 9（75.0） | 26（68.4） | 0.005 | 0.942 |
| 出生体质量（g） | 2608.3±762.9 | 2934.7±714.2 | -1.358 | 0.181 |
| 胎龄（w） | 36.9±4.1 | 37.3±3.0 | -0.326 | 0.746 |
| 入院日龄（h） | 2.4（0.6,4.8） | 3.0（0.7,4.0） | -0.217 | 0.828 |
| 有羊水污染[例（%）] | 3（25.0） | 19（50.0） | 2.313 | 0.128 |
| 5 min阿普加评分（分） | 7.1±2.8 | 8.2±2.3 | -1.401 | 0.168 |
| 有剖宫产史[例（%）] | 7（58.3） | 22（57.9） | 0.001 | 0.979 |
| 母亲年龄（岁） | 30.8±4.9 | 30.1±5.1 | 0.354 | 0.725 |
| 治疗前肺动脉压（mm Hg） | 55.8±12.8 | 58.8±11.8 | -0.753 | 0.455 |
二、诊断标准
三、治疗方法
所有患儿入我院新生儿科时日龄均小于1 d,入院后通过临床表现及心脏彩超立即确诊为PPHN。所有确诊的患儿均在机械通气的基础上予以一氧化氮吸入治疗,初始浓度均为20 ppm,根据血气分析及经皮血氧饱和度、胸部X线片等逐渐调整呼吸机参数及一氧化氮浓度,同时积极给予抗感染、纠正酸中毒、维持体循环压力的治疗,部分患儿使用了PS,有并发气胸的患儿予以胸腔闭式引流等综合治疗措施。
四、评价指标
记录2组患儿入院时、一氧化氮吸入前、一氧化氮吸入后1 h的动脉血pH值、PaO2、PaCO2,比较2组患儿不同原发病百分比、窒息、合并气胸例数、PS使用情况、呼吸机的使用模式等。
五、统计学处理
采用SPSS 15.0进行统计分析,符合正态分布的数据以$\bar{x}±s$表示,偏态分布数据用中位数（下四分位数,上四分位数）表示,计数资料用例（%）表示。2组间正态分布资料的比较采用t检验,偏态分布资料的比较采用Mann-whitney U秩和检验;计数资料的比较采用χ2检验或校正χ2检验。预后的影响因素分析采用Logistic逐步回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、不同预后组PPHN患儿临床资料比较
死亡组合并气胸的比例高于治愈组（P < 0.05）;死亡组高频呼吸机（高频振荡通气）使用比例低于治愈组（P < 0.05）。在肺炎、新生儿胎粪吸入综合征（MAS）、窒息、新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）等原发病及使用PS上2组比较差异均无统计学意义,P均>0.05）,见表2。
表2 不同预后组PPHN患儿原发病及使用PS、呼吸机不同模式应用比较[例（%）] |
| 组 别 | 肺炎 | MAS | 窒息 | RDS | 合并气胸 | 使用PS | 使用高频呼吸机 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 死亡组（12例） | 3（25.0） | 2（16.7） | 4（33.3） | 3（25.0） | 6（50.0） | 5（41.7） | 2（16.6） |
| 治愈组（38例） | 8（21.1） | 16（42.0） | 6（15.8） | 8（21.1） | 5（13.2） | 22（57.9） | 19（50.0） |
| χ2值 | 0.000 | 1.576 | 0.829 | 0.000 | 5.227 | 0.967 | 4.152 |
| P值 | 1.000 | 0.209 | 0.362 | 1.000 | 0.022 | 0.325 | 0.042 |
二、不同预后组PPHN患儿动脉血气分析比较
2组患儿的动脉血pH值在入院时、一氧化氮吸入前比较差异均无统计学意义（P均>0.05）,一氧化氮吸入后1 h死亡组动脉血pH值低于治愈组（P < 0.05）。2组患儿PaO2 在入院时、一氧化氮吸入前比较差异均无统计学意义（P均>0.05）,一氧化氮吸入后1 h死亡组PaO2低于治愈组（P < 0.05）。2组患儿PaCO2在入院时、一氧化氮吸入前、一氧化氮吸入后1 h PaCO2比较差异均无统计学意义（P均>0.05）,见表3。
表3 不同预后组PPHN患儿入院时、一氧化氮吸入前后的动脉血气分析比较（$\bar{x}±s$） |
| 项 目 | 死亡组（12例） | 治愈组（38例） | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 动脉血pH值 | ||||
| 入院时 | 7.1±0.2 | 7.1±0.1 | -0.722 | 0.474 |
| 一氧化氮吸入前 | 7.2±0.2 | 7.2±0.1 | -1.287 | 0.204 |
| 一氧化氮吸入后1 h | 7.2±0.2 | 7.3±0.1 | -2.562 | 0.014 |
| PaO2（mm Hg） | ||||
| 入院时 | 32.7±13.5 | 27.0±14.9 | 1.177 | 0.245 |
| 一氧化氮吸入前 | 38.7±14.9 | 32.6±8.9 | 1.729 | 0.090 |
| 一氧化氮吸入后1 h | 35.4±10.2 | 75.1±32.3 | -4.163 | < 0.001 |
| PaCO2（mm Hg） | ||||
| 入院时 | 58.7±21.0 | 67.5±18.3 | -1.408 | 0.166 |
| 一氧化氮吸入前 | 50.3±12.7 | 54.1±12.4 | -0.940 | 0.352 |
| 一氧化氮吸入后1 h | 50.4±17.8 | 47.8±14.9 | 0.499 | 0.620 |
三、影响PPHN患儿预后的多因素分析
以预后情况为因变量（赋值：死亡= 1,存活= 0）,将使用高频呼吸机、合并气胸、一氧化氮吸入后1 h动脉血pH值、一氧化氮吸入后1 h PaO2值作为自变量纳入Logistic逐步回归分析,结果显示,一氧化氮吸入后1 h PaO2 值为影响预后的相关因素,PaO2值越低,患儿预后越差（B=-0.336,Wald χ2=4.544,P=0.033,OR=0.715,95%CI为0.525 ~ 0.973）。
讨论
PPHN是多种因素引发的一种临床综合征,临床上围生期有窒息、MAS、RDS、肺部感染、新生儿败血症、肺血管发育异常等疾病的新生儿容易发生PPHN[4]。肺动脉高压的病理改变主要为肺血管、组织间炎性改变和肺血管重构和血管增生[7]。本研究50例患儿中,以MAS占比最多,其次是肺炎、RDS和窒息。PPHN按发病机制有肺血管适应不良、肺血管发育不良以及肺血管发育不全3种形式,MAS、肺炎、RDS和窒息所致的PPHN均属于肺血管适应不良,肺血管阻力为可逆性,治疗效果相对较好,临床上也较多见。而肺血管发育不全和肺血管发育不良导致的PPHN相对少见,治疗效果差,抢救难度大。由于基层医院的医疗条件及诊断水平有限,很少对该病患儿进行尸体解剖,在病因判断上存在一定困难,也影响预后判断。有研究显示男性为PPHN发病的独立危险因素,这可能与男婴的肺成熟度比女婴低有关[8]。本研究中男性患儿共35例（70%）,死亡组与治愈组男性患儿所占百分率比较差异无统计学意义,本研究样本量较小,存在一定局限性,需作大样本多中心研究进一步探讨。PPHN主要见于足月儿和过期产儿,早产儿亦可发病。发生PPHN的早产儿主要以中晚期早产儿为主。本研究中早产儿19例,小于32周早产儿4例,中期早产儿2例,晚期早产儿13例,与其他报道一致。早产儿较足月儿发病率低,但病死率高[9]。本研究中死亡组与治愈组的胎龄比较差异无统计学意义,但不排除样本量较小造成的影响。
PPHN的主要治疗目标是降低肺动脉压力,维持体循环血压,纠正右向左分流,改善氧合状态,降低病死率。目前机械通气和一氧化氮吸入是主要的治疗措施。常频通气在新生儿PPHN的治疗中发挥了重要作用。近年来高频通气被广泛应用,其中较常用的是高频振荡通气,其潮气量小,且到达肺泡的压力小,可减少肺损伤,治疗效果优于常频通气。高频通气联合一氧化氮吸入治疗PPHN效果优于单独使用高频通气或一氧化氮吸入[10]。但陈一欢等[11]的研究提示,高频呼吸机的使用不能降低PPHN病死率。本研究中治愈组高频呼吸机使用率高于死亡组,单因素分析具有统计学意义,但多因素Logistic回归分析无显示使用高频呼吸机能改善预后,但使用高频呼吸机能尽快纠正低氧血症。本研究中50例PPHN患儿在确诊的早期未见气胸,但在治疗过程中部分并发了气胸,可能与以下因素有关：①使用呼吸机;②MAS患儿较多,MAS容易并发气胸;③RDS患儿使用PS后肺顺应性好转,肺泡通气不均匀。死亡组与治愈组患儿并发气胸的发生率比较差异有统计学意义,提示并发气胸的患儿病死率高、预后差。故在机械通气过程中应实施肺保护策略,减少肺气漏发生率,降低病死率。高频通气对肺损伤小,肺气漏发生率低,是机械通气治疗PPHN的首选通气模式。
一氧化氮是目前唯一的高度选择性肺血管扩张剂,有研究显示吸入一氧化氮能明显改善低氧血症[12]。Dani等（2017年）报道,在欧美国家吸入一氧化氮也是PPHN治疗的重要措施,可以减低体外膜肺氧合技术的使用率。但目前无临床研究提示应用一氧化氮能显著降低PPHN患儿病死率,改善预后。本研究Logistic逐步回归分析显示,一氧化氮吸入后1 h PaO2 值为影响预后的相关因素,PaO2 值越低患儿预后越差,死亡组与治愈组患儿pH、PaO2、PaCO2 在一氧化氮吸入前无明显差异,pH、PaO2在一氧化氮吸入后1 h有差异,提示机械通气联合一氧化氮吸入治疗或可改善PPHN患儿PaO2和酸中毒状态,从而提高生存率。
总而言之,PPHN病死率高。早期使用高频通气联合一氧化氮吸入治疗有助于尽快恢复正常的PaO2,另外高频通气可减少机械通气过程中肺气漏发生率,从而提高PPHN患儿生存率,改善预后。本研究的例数较少,可能存在统计学偏倚,后续我们将扩大样本量做进一步的深入研究。