复发性多软骨炎（RP）是一种罕见的自身免疫性疾病,主要累及软骨组织,临床表现多种多样,其发病机制尚不完全明确。据英国的一项研究报道,该病患病率为9.0/1 000 000,发病率为每年0.71/1 000 000,国内发病率尚不明确[1]。好发年龄常在30 ~ 60岁,男性和女性发病率相似[2]。约1/3的RP患者可合并有其他的自身免疫性疾病,如甲状腺炎、血管炎、白塞病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎（AS）、SLE、抗磷脂抗体综合征和炎症性肠病等[3]。AS是一种累及中轴关节为主的慢性炎症性疾病,可伴有外周关节和系统受累。RP合并AS在临床上罕见,易误诊或漏诊。现报道江西赣州市立医院在2018年收治的1例RP合并AS患者诊疗过程并分析相关文献,旨在加深临床医师对该病诊治思路的认识。
病例资料
一、病史及体格检查
患者女,39岁。因腰背痛15年,右耳肿痛10 d于2018年1月10日收入江西赣州市立医院。2003年患者无明显诱因出现腰骶部持续性疼痛及双侧臀部交替性疼痛,伴晨僵,未予特殊处理,2017年11月15日起出现腰骶部疼痛加重,夜间疼痛明显,翻身困难,伴明显晨僵及全身乏力,活动后好转,无外周关节肿痛。2018年1月1日出现右耳廓红肿热痛,间歇性双膝、双踝关节肿痛,无眼炎、足跟痛。当地诊所考虑“蚊虫叮咬”,予林可霉素静脉滴注后上述症状无缓解。2018年1月10日到江西赣州市立医院耳鼻喉科门诊就诊,考虑右耳多软骨膜炎收入院,予左氧氟沙星注射液治疗,右耳廓症状无明显好转。2 d后出现左耳、鼻尖及鼻翼红肿热痛,会诊后转入风湿科进一步治疗。患者诉无脊柱关节炎家族史,既往史无特殊。
入院体格检查：双侧耳廓上方局部皮肤红肿、隆起,局部皮温轻度升高,质地硬,无波动感,触痛阳性,无异常分泌物。鼻尖及双侧鼻翼皮肤发红、肿胀,伴触痛阳性（图1）。脊柱外观无畸形,腰椎前屈侧弯受限,指地距正常,骶髂关节压痛阳性,左右侧4字试验阴性,外周关节无压痛、肿胀。
二、实验室及辅助检查
血常规示血红蛋白135 g/L,红细胞4.40×1012/L,白细胞5.99×109/L,淋巴细胞1.23×109/L,中性粒细胞4.20×109/L,血小板282×109/L。ESR 45 mm/h,CRP 32.1 mg/L,IgA 4.2 g/L,IgG 17.2 g/L,HLA-B27阳性,抗核抗体（ANA）、抗可提取性核抗原（ENA）抗体谱、抗心磷脂抗体及中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）均为（-）,尿常规示尿蛋白（±）,尿蛋白定量547 mg/d。气管软骨正位片示气管通畅。骶髂关节CT示双侧骶髂关节间隙略变窄,关节面欠光整,髂骨面密度增高,并见“虫蚀样”改变（图2）。心电图及腹部彩色多普勒超声检查结果均未见明显异常。
三、诊断及治疗
诊断为RP合并AS,予甲泼尼龙40 mg/d静脉滴注5 d,后改口服泼尼松30 mg/d,并逐渐减量,另予口服塞来昔布 0.2 g/d、柳氮磺吡啶2 g/d、甲氨蝶呤10 mg/周,皮下注射重组人Ⅱ型TNF受体抗体融合蛋白50 mg/周,于2018年1月22日出院。1个月后患者双侧耳廓红肿压痛基本消失,腰背痛较前明显好转,ESR 5 mm/h,CRP 1.2 mg/L,尿蛋白（-）。后因白细胞减少（2019年7月17日血常规示白细胞3.83×109/L）停用甲氨蝶呤,2019年6月停用重组人Ⅱ型TNF受体抗体融合蛋白,后因腰骶部及双踝关节疼痛加重再次使用重组人Ⅱ型TNF受体抗体融合蛋白25 mg（每10 d 1次）治疗。随访至撰稿日,患者病情稳定,未再出现软骨组织受累情况,炎症指标正常,ESR 9 mm/h,CRP 1.6 mg/L。
讨论
RP除了可累及耳廓、鼻、气管及关节等软骨组织,还可累及眼睛、内耳、心脏、主动脉和皮肤等结缔组织,反复炎症会导致组织器官进行性破坏。常见的临床表现包括：①耳/鼻软骨炎,约90%的患者在病程中可出现耳廓软骨炎,鼻软骨炎较耳廓软骨炎少见,主要表现为耳廓和（或）鼻软骨红肿、压痛,耳廓塌陷畸形,鞍鼻畸形,严重者累及内耳和迷路,出现听觉、前庭功能损害;②呼吸系统病变,可出现咳嗽、呼吸困难、声音嘶哑、气道塌陷等症状,累及气道时往往预后不佳;③肌肉关节受累,其特点为不对称性关节受累,表现为非侵蚀性,不遗留关节畸形;④眼部病变,约20% ~ 60%的患者有眼部受累,巩膜炎是最常见的眼部表现,其他眼部病变包括角膜炎、结膜炎和视网膜病变等;⑤心血管病变,在老年男性患者中多见,最常见的心血管病变是主动脉瓣疾病,其次是胸主动脉瘤,心包炎、心律失常和血管炎等也可出现;⑥皮肤,约1/3的RP患者可出现皮肤病变,在伴发骨髓增生异常综合征的患者中更为常见,可表现为皮肤溃疡、结节性红斑、紫癜、脂膜炎和网状青斑等;⑦肾脏病变,可表现为镜下血尿及蛋白尿,严重者可出现肾功能不全等;⑧血液系统损伤,表现为血小板减少及溶血性贫血等,部分患者可合并骨髓增生异常综合征;⑨神经系统病变少见,发生率约3%,中枢神经系统包括脑炎和脑膜炎等,外周神经受累以第2、6、7、8颅神经受累最为常见;⑩伴发其他疾病,约1/3的RP患者可合并其他自身免疫性疾病。国内一项较大样本量的研究显示,成人RP患者以呼吸系统及耳廓受累最常见,儿童RP患者病情重于成人患者[4]。本例报道的RP患者以耳廓及鼻软骨炎受累为主,从出现症状至确诊时间较短,治疗较及时,尚未发现其他系统受累的证据。
目前RP的诊断主要基于临床表现,临床上常用的诊断标准包括1976年Mcadam等、1979年Daminani和Levine等及1989年Michet等提出的诊断标准。由于缺乏特异的实验室、组织学和影像学检查,据报道,国内RP误诊率可高达47%,延误诊断时间平均为14.4个月[4]。近年来,有学者提出18F-脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT可用于不典型RP患者的早期诊断和疗效监测[5,6,7]。国内的研究显示,RP患者的18F-FDG PET/CT表现有一定的特异性,且同时显示多个病灶,其中肋软骨、喉软骨、气管和主支气管软骨、双侧耳廓软骨最大标准摄取值对RP的诊断价值较高[4]。对于使用目前诊断标准无法确诊的疑诊RP患者,可通过新兴的影像学手段如18F-FDG PET/CT提供思路。
该例患者以炎性腰背痛为首发症状,依据1984年改良纽约标准,AS诊断明确,患者有外周关节受累、炎症指标高,处于疾病活动期,NSAID及TNF受体拮抗剂（TNFi）是目前指南的推荐用药。多项研究证实TNFi可以迅速控制AS患者的炎症,改善症状和体征。目前RP的治疗仍为经验性的,症状轻微者可予NSAID或小剂量糖皮质激素（激素）治疗。症状严重者如发生气道受累,可予泼尼松1 mg/（kg·d）治疗,必要时静脉冲击治疗,激素剂量应逐渐减至防止复发的最低剂量[8]。免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素及吗替麦考酚酯等,主要用于激素抵抗、不能耐受或停用激素后复发的患者。但仍存在部分患者对激素及免疫抑制剂反应欠佳的情况。
近年来,越来越多的研究发现生物制剂如TNFi和IL-6受体拮抗剂可用于难治性RP患者。法国的一项回顾性研究报道了41例传统治疗效果欠佳的RP患者,使用生物制剂治疗（包括TNFi、妥珠单抗、阿那白滞素、利妥昔单抗及阿巴西普）,其中以TNFi、妥珠单抗及利妥昔单抗临床反应率较高,且受累器官不同疗效不同,其中妥珠单抗及TNFi对于鼻、耳及关节炎症疗效最佳,而伴有骨髓增生异常综合征的患者临床反应率相对更低,如有鼻、耳、胸骨受累者联用免疫抑制剂临床反应率更高[9]。国内关于生物制剂治疗RP的报道较少,姜楠等[10]纳入11例接受TNFi治疗的难治性RP患者,10例治疗有效且安全性良好,仅1例效果欠佳。本例患者有明显腰背痛及外周关节肿痛,ESR和CRP升高,处于疾病活动期,既往未使用生物制剂治疗,后出现耳廓及鼻翼软骨受累,不考虑药物继发的RP。为迅速控制病情及改善症状,本例患者使用生物制剂治疗AS,同时加用激素和免疫抑制剂治疗RP,也兼顾AS外周关节的治疗,起效迅速且疗效显著。
值得注意的是,随着生物制剂在风湿病领域应用越来越广泛,国外有文献报道AS、银屑病关节炎患者使用生物制剂治疗后出现RP的案例,包括依那西普、英夫利昔单抗和司库尤奇单抗[11,12,13]。上述报道在出现RP症状后停用生物制剂并给予激素治疗,RP症状缓解后予低剂量激素维持,并重新给予生物制剂治疗,未见RP反复发作。研究显示,RP与Ⅱ型胶原蛋白的免疫反应相关,推测其发病可能与细胞免疫和自身抗体反应有关,可通过炎性细胞因子如IL-17A和TNF-α介导软骨细胞中基质降解蛋白酶的产生,从而引起软骨组织的炎症改变[3]。据报道,少数患者使用TNFi治疗后可出现狼疮样改变、自身抗体产生等情况,但其发病机制尚不明确[14]。使用生物制剂后出现RP症状可能与干扰TNF-α和IL-17A的产生等因素有关,其潜在机制和相互作用关系仍不清楚。
综上所述,RP的治疗以对症治疗、减少复发和防止器官受累为主要目标,RP合并AS时需兼顾两者的治疗。生物制剂起效迅速,能快速缓解症状和体征,但需注意治疗过程中可能出现的不良反应,评估疗效的同时要监测不良反应。