病例资料
一、主诉及现病史
患儿男,5岁6个月。因身高增长迟缓于2017年10月30日初次就诊。患儿系G1P1,母孕期正常,足月阴道分娩,分娩前后均顺利,出生体质量2550 g,身长45 cm,头围不详。生后确诊先天性尿道下裂,未处理。生后喂养方式同同龄人。平素易腹胀、腹泻,饮食量一般,至今身高、体质量落后于正常同龄、同性别儿童,智力正常。2016年10月7日至2016年10月18日年因“先天性尿道下裂在全身麻醉下行阴茎下曲矫正+尿道成形+膀胱造瘘术”,术后恢复良好。
二、体格检查
体质量13.0 kg,身高93.0 cm,BMI 15.0 kg/m2。外形瘦小,精神好,反应可,对答切题,言语流利。外观头较大,测量数值为54 cm,前囟已闭,嘴唇稍厚,下巴较尖,咽部无充血,扁桃体无肿大(图1A)。心、肺、腹查体无明显异常,神经系统查体无异常。双上肢、双下肢较同龄男童细,手指较同龄男童短,肌力及肌张力正常。
三、实验室检查
血液生化、血细胞分析、动脉血气结果无异常。甲状腺功能示FT3 4.65 pg/ml、余无异常。胰岛素3.6 μU/ml、8时血皮质醇7.9 μg/dl、C-肽1.51 ng/ml、甲状旁腺素46.96 pg/ml、ACTH 26.74 pg/ml、25-(OH)D3 21.38 ng/ml。生长激素激发试验结果(方式为静滴精氨酸+口服左旋多巴同时进行)示15.55 ng/ml(0 min)、17.13 ng/ml(30 min)、10.01 ng/ml(60 min)、3.35 ng/ml(90 min)、3.06 ng/ml(120 min)。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)107.00 ng/ml;IGF结合蛋白-3(IGFBP-3)5.09 μg/ml。脊柱X线检查无侧弯。腹部彩色多普勒超声(彩超)无异常发现。左手骨龄:3.0 ~ 3.7岁。磁共振检查示垂体平扫+增强回报无异常。家系调查:患儿的爸爸、姑姑、太爷爷、曾祖母四肢均短小(图1B)。
表1 3-M综合征患儿一代基因测序结果 |
| 变异基因 | 染色体位置 | rs编号 | 核酸改变 | 氨基酸改变 | 变异类型 | 蛋白预测软件 | 基因型 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| OBSL1 | Chr2: 220435496 | rs7672 37510 | NM_001173 408:exon1:c. 458dupG | p.G153fs | 移码突变 | SIFT:. MutationTaster:. PROVEAN:. | 纯合 |
四、诊断及治疗
该患儿有身材矮小、生长迟缓、智力正常、骨龄延迟、尿道下裂等表现,结合其基因测序结果,明确诊断为3-M综合征。与家属充分沟通后表示同意进行生长激素治疗,2018年1月第1次使用重组人生长激素注射剂治疗,用量为0.15U/(kg·d),每日1次,睡前皮下注射,1周7针,患儿治疗过程中未出现不适,遵医嘱门诊随访,每3个月复查空腹血常规、肝肾功能及电解质等生化指标、糖化血红蛋白、甲状腺相关指标,每6个月复查骨龄、IGF-1、IGFBP-3,随访至2020年1月,共24个月,患儿身高增长16 cm,体质量增长5.5 kg,家属对身高增长较满意,同意继续注射生长激素进行治疗。
讨论
3-M综合征临床表现为严重的产前产后发育迟滞、特异面容、智力正常。其它表现还包括斜方肌突出、短颈、胸腔短、胸骨畸形、方肩、翼状肩胛骨、脊柱前凸、关节松弛、短指、足跟突出。研究者认为,3-M综合征的其中一个特征是生长激素-IGF-IGF载体蛋白轴调节异常,患儿对生长激素治疗有一定反应,其机制尚不清楚[2]。3-M综合征诊断依据:①低出生体质量;②严重生长迟缓;③特征性面容(相对头大、三角脸、中脸发育不全、眉毛丰盈、鼻尖多肉、长人中、嘴宽唇厚、尖下巴);④影像学(长骨细长伴骨干压缩、干骺端散开、高椎体、胸椎向前楔入、上下终板不规则、胸段脊柱后侧凸、隐性脊柱裂、小骨盆、宽胸廓伴横细肋、骨龄延迟)。
该患儿有身材矮小、生长迟缓、智力正常、骨龄延迟、尿道下裂等表现,结合其基因测序结果,明确诊断为3-M综合征。根据ACMG遗传变异分类标准与指南,患儿检出的OBSL1基因属于纯合变异,判定为致病性。3-M综合征发病率低,临床上常因胎儿发育迟缓、婴幼儿不明原因的呼吸衰竭甚至死亡、存活下来的患儿因生长发育明显落后而被发现,通过基因学检测而确诊。而头大、额头凸、鼻小、嘴唇厚、尖下巴、脸形呈三角形变化为其典型的面部特征,有的患儿出现脊柱前凸、翼型肩,有的患儿表现为关节范围较普通大、小拇指屈曲、足跟隆突显著或扁平足等,而性腺功能减退、尿道下裂常出现在男性患儿[3]。目前3-M综合征发病机制尚不明朗,而CCDC8、OBSL1或CUL7中的纯合子或复合杂合突变已在病因学中被发现,对于该疾病当前尚无具体的治疗方法[1]。多项研究表明该综合征患儿多数生长激素水平正常,但生长激素治疗仍推荐,因为对患儿身高的增长有帮助,注射生长激素治疗比未治疗患儿在成年身高要高2 ~ 3个标准差,且治疗时间应根据高度标准差和生长速度的增加来决定[4,5]。也有人提出注射生长激素治疗的效果与致病基因型有关,3-M综合征患儿行生长激素激发试验,大部分结果提示生长激素水平正常,而IGF-1结果大部分也是正常,而IGFBP-3水平是降低的,因患儿在皮肤成纤维细胞株的信号传导途径出现异常,即CUL7-/-细胞IGF-1信号传导途径、CCDC8-/-生长激素信号传导途径、OBSL1-/-细胞的生长激素信号传导途径和IGF-1信号传导途径均受损,由此推断生长激素作为3-M综合征治疗方法是无效的[2]。Isik等[5]和Keskin等[6]均有报道生长激素治疗OBSL1基因型的3-M综合征患儿,治疗效果较理想。故该患儿为OBSL1基因型3-M综合征,明显矮于同龄人,在同年龄的男童中处于2个标准差以下,予生长激素治疗24个月,身高增长较治疗前明显,治疗效果满意,故家长同意继续注射生长激素治疗。
因此,对于有胎儿宫内发育受限、生后出现身高增长减慢,或出现身高、头围比例失调的身材矮小患儿,无论伴或不伴其他症状或体征,应考虑到该综合征,需做好产前咨询与筛查,并完善基因检测,以便查明致病基因,弄清楚该病遗传方式、疾病发展特点及预后,指导优生优育,减少患儿出生率。对于明确诊断的患儿,排除生长激素应用禁忌证,仍建议尝试使用生长激素治疗,对已使用生长激素治疗的患儿,在治疗期间要做好相关指标监测,并定期描绘身高增长曲线图及评估性功能情况。