高嗜酸性粒细胞（EOS）增多症（HE）导致多系统脏器的浸润损害,可造成临床症状的多样化,加大了临床诊断的难度,尤其对于心脏受累的患者。Loffler心内膜炎又名EOS增多性心内膜炎,是由EOS增多浸润心脏导致心脏受累的疾病。本文报道1例由HE导致Loffler心内膜炎的患儿,以增强临床医师对本病的认识并协助临床工作。
病历资料
一、主诉、病史及体格检查
患儿男,13岁。因发现双侧睾丸肿大4个月余,血象异常1个月余于2018年7月16日入院。发病初期仅有睾丸肿大的表现,入院前1个月多次查血常规示EOS增多,最高达47.27×109/L,临床表现除有发热伴胸闷、气促、呼吸困难、腹胀外,曾一度出现烦躁不安,神志欠清,精神疲倦,伴四肢僵硬、口唇发绀,同时出现双下肢乏力,以右下肢为主。检查示心肌酶指标有升高,心电图示ST段改变,曾在外院予醋酸泼尼松[0.7 mg/（kg·d）]治疗Loffler心内膜炎,哌拉西林钠他唑巴坦钠（特治星）、阿奇霉素抗感染,丙种球蛋白增强机体抵抗力,地高辛强心、利尿、扩血管、保护心脏等对症治疗,血象中EOS绝对数较前下降（EOS 1.45×109/L）,睾丸大小较前明显缩小,为进一步治疗转我院。入院查体：消瘦体型,精神可。双肺呼吸音清,未闻及明显干湿性啰音。心律齐,未闻及心脏各瓣膜区病理性杂音。腹平软,肝肋下1.5 cm,脾肋下未及,肠鸣音正常。外阴生殖器无畸形,睾丸稍大（左5.8 cm×2.5 cm,右6.0 cm×3.0 cm）,无疼痛、渗液。脊柱四肢无畸形,双上肢肌力正常,右下肢肌力Ⅲ级,左下肢肌力Ⅲ级。颈软,双侧巴氏征、布氏征（-）。膝、腱反射存在。
二、实验室及辅助检查
治疗前血常规示白细胞110×109/L,红细胞4.7×1012/L,中性粒细胞50.7%,淋巴细胞3.5%,EOS 47.3×109/L（42.9%）,血红蛋白125 g/L,血小板283×109/L。心肌肌钙蛋白I（cTnI）5.17 ng/ml（参考值0 ~ 0.04 ng/ml）,CK-MB 35.43 ng/ml（参考值0 ~ 5 ng/ml）,N末端B型利钠肽前体（proBNP）11 142 pg/ml。骨髓象示粒系增生活跃,占64.5%,EOS比例占28.5%,嗜酸性幼粒细胞形态正常,考虑HE骨髓象。
肺炎支原体、ESR、血细胞形态、血管炎、RF、风湿因子、SLE快速筛查、真菌二项（真菌D-葡聚糖检测+真菌GM实验）、寄生虫检查、自身免疫性脑炎（抗N甲基-D-天冬氨酸受体抗体）未见异常。
心电图示窦性心律,缺血性ST改变（V1-V4导联水平型压低0.05 ~ 0.35 mV）V1-V3导联呈QS型,见图1。心脏彩色多普勒超声（彩超）示右心室心尖部心腔内探及弥漫弱回声48 mm×14 mm,致右心室心尖部心腔狭小;左心室心尖部近前壁也可探及弥漫弱回声,厚约6 mm;左心室增大、节段性室壁运动异常;二尖瓣脱垂并轻度返流;三尖瓣轻-中度反流;主动脉瓣及肺动脉瓣轻度反流;少量心包积液;左心室收缩功能偏低（LVEF 52%）,见图2。B超示两侧睾丸肿大（左54 mm×21 mm,右57 mm×23 mm）,内部回声不均匀,未见明显光团或暗区、占位性病变,两侧附睾未见明显异常。腹部彩超+泌尿系统彩超未见异常。
胸部CT示双肺未见明显异常,左侧胸腔少许积液。头颅MR示双侧放射冠区见多发斑片状病灶,考虑局部小缺血、梗死（不排除EOS浸润可能）;余头颅MR检查未见异常。
基因检查（迈基诺）示未发现与受检者高度临床相关的基因变异;其他可疑变异,检测到PIK3CD杂合突变,c.1534C > T（编码区第1534号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶）,导致氨基酸改变 p.R512W（第512号氨基酸由精氨酸变异为色氨酸）,为错义突变。该变异在正常人群数据库频率为 0.00020,为常染色体显性遗传。蛋白功能预测软件REVEL的预测结果均为良性。在HGMD专业版数据库中未见报道。经家系验证分析,受检人父亲也有该位点杂合变异。该基因变异可能与免疫缺陷症14型有关。
三、诊疗经过
本例患儿血细胞分析多次提示EOS升高,伴有心肌损害症状,如胸闷、气促、腹胀等。除了上述表现,同时还伴有肺（如胸腔积液）、生殖器（睾丸肿大）、神经系统（脑梗死、双下肢乏力）等多脏器损害。辅助检查示心肌酶相关指标升高,如cTnI、CK-MB、proBNP升高。心电图示ST段改变,V1-V3呈QS型。心脏彩超提示有EOS浸润损害导致的Loffler心内膜炎表现,伴有二尖瓣、三尖瓣损害。基因检测未发现与临床表现有关的基因变异,虽然存在PIK3CD杂合突变的可疑变异,但考虑临床意义不明,结合临床考虑为HE导致Loffler心内膜炎。
给予醋酸泼尼松治疗,开始以[2 mg/（kg·d）]剂量治疗半个月,然后以[1 mg/（kg·d）]治疗半个月,最后给予[0.8 mg/（kg·d）]治疗1个月至出院,地高辛强心、利尿、营养心肌等对症治疗后临床表现得到明显改善,EOS恢复正常,心肌酶指标下降,双下肢乏力好转后出院。治疗后血常规示白细胞16.59×109/L,红细胞4.8×1012/L,中性粒细胞62.7%,淋巴细胞28.0%,EOS 0.5×109/L（3.0%）,血红蛋白125 g/L,血小板283×109/L。proBNP 1739 pg/ml;高敏肌钙蛋白T 56.1 pg/ml。治疗后胸部B超示未见胸腔积液。后续患儿不规律外院随诊,至投稿日暂无特殊不适,监测血常规尚可。
讨论
HE就是过度产生EOS浸润组织并造成多脏器损害的一种病症。Akuthota等[6]提到EOS在传统意义上是一种终末器官的效应细胞,它通过释放阳离子蛋白质颗粒而导致组织损伤,通过观察所有与EOS有关的疾病,发现这些疾病基本涵盖了所有的器官系统。本例患儿由于过多的EOS浸润组织而导致多脏器系统的损害,如心脏（Loffler心内膜炎、二尖瓣瓣膜脱垂）、肺部（胸腔积液）、神经系统（脑梗死、双下肢乏力）等,这在上文中的文献资料也得到了印证。
心电图对于EOS增多致心肌损害的表现无明显的特异性,如有T波改变（T波低平、倒置）、ST-T段异常改变、低电压的QRS波形、病理性Q波形成及心室肥大、室性期前收缩、房室传导阻滞等心电图表现,其中指出左束支传导阻滞、病理性Q波形成可能与较高病死率有关[2]。心脏彩超有着操作方便（非侵入性）、价格相对便宜的优点,在诊断、指导治疗、预测预后、监测心功能恢复方面中扮演着重要角色。而心脏MRI检测心脏损害更为灵敏,它能提供一个完整的评估收缩期和舒张期功能,以及组织学特征（特别是纤维化）,提供更为精确的心脏形态学评估,通常以限制无扩张或小腔室为特征,有心肌肥厚,更多体现在心尖区域,另外有延迟强化的影像学表现,是诊断及判断预后、监测心脏的重要工具,由于价格昂贵的原因,限制了它的使用。不过最重要的诊断金标准还是心肌活组织检查,但由于手术风险高在临床工作中限制它的使用。
对于HE致心肌损害,一线治疗是肾上腺皮质激素疗法,在一项回顾性研究中HE患者64%（21/33）激素治疗有效,15%（5/33）患者EOS减少了50%,21%患者（7/33）对激素耐药,最终提示激素对于HE有疗效[7]。另一项188例HE患者的回顾性分析研究中,有144例患者接受了激素治疗,其中约85%的患者在1个月后得到了完全或部分缓解。虽然目前临床中还没有明确提出激素用药标准,但一般激素起始剂量0.5 ~ 1.0 mg/kg,激素用量及使用时间可根据患者心脏损害程度加以调整,随着EOS恢复正常及症状好转可将激素逐渐减量或小剂量维持[6]。而对于难治性患者,我们可选用二线治疗即免疫抑制剂疗法。本例患儿被检测到PIK3CD杂合突变的可疑突变,所致病为免疫缺陷症与临床表现不相符,且为常染色体显性遗传,而父亲检测结果也显示该位点突变,但父亲却无患病,考虑可能临床意义不大。但有研究发现在哮喘、气道高反应性或过敏性疾病中磷脂酰肌醇激酶-3（PIK3）在白细胞迁移过程中起到一定的作用,PIK3的亚基p110δ与EOS转运和招募有一定联系,文中提到PIK3 p110δ抑制剂（IC87114）可减少由EOS引起的过敏气道炎症反应[8]。笔者猜测这个PIK3相关基因可能可以作为HE治疗的新靶点,这为我们进一步了解此类疾病或治疗提供了新观点。
心脏的其他治疗应根据患儿相应的临床表现或体征加以个体化治疗。如对于心室内有血栓形成或栓塞现象,可加用抗凝治疗,但没有数据表明预防性抗凝治疗可以改变疾病的进展。对于有心力衰竭症状,可参照指南中心力衰竭的处理方法,如利尿剂、β-受体拮抗剂、ACEI阻滞剂等。瓣膜损害严重者可予换瓣手术治疗,甚至行心脏移植术等治疗[2]。
HE可导致多系统脏器的浸润损害,这也就造成了临床症状的多样化,而且HE是罕见病,这也就加大了临床医师诊断的难度,尤其对于心脏受累的患者,如Loffler心内膜炎是一种罕见病,致死率高,其危害性不容小觑。为了更好地早发现、早诊断、早治疗,我们应该加强对于此类疾病的认识,嘱患儿定期随访,以便协助临床工作者监测疾病转归情况来改善预后甚至提高生存率。