新医学 >

2021 , Vol. 52 >Issue 9: 697 - 702

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.0253-9802.2021.09.011

研究论著

新生儿重症监护病房多重耐药菌感染的特征和危险因素分析

  • 肖菲 ,
  • 董国庆 ,
  • 钟丽华 ,
  • 胡艺琳
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  • 511436 广州,广州医科大学（肖菲）; 518028 深圳,深圳市妇幼保健院儿科（肖菲,董国庆,钟丽华,胡艺琳）
董国庆,E-mail：

Copy editor: 林燕薇

收稿日期: 2021-03-31

  网络出版日期: 2021-10-28

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版权所有,未经授权,不得转载、摘编本刊文章,不得使用本刊的版式设计。
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Characteristics and risk factors of multidrug-resistant organisms infection in neonatal intensive care unit

  • Xiao Fei ,
  • Dong Guoqing ,
  • Zhong Lihua ,
  • Hu Yilin
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  • Guangzhou Medical University, Guangzhou 511436, China
Dong Guoqing, E-mail:

Received date: 2021-03-31

  Online published: 2021-10-28

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摘要

目的 分析新生儿重症监护病房（NICU）多重耐药菌（MDRO）感染的分布特征,并探讨NICU发生MDRO感染的危险因素,为减少MDRO感染提供临床依据。方法 回顾性分析MDRO感染的患儿病历资料。根据《MDR、XDR、PDR多重耐药菌暂行标准定义——国际专家建议》,从NICU选出MDRO感染的151例患儿220株细菌,并以同期该病区非MDRO感染的272例患儿为对照。分析MDRO的分布情况,运用单因素及多因素logistic回归分析MDRO感染相关的影响因素。结果 不同年份中,NICU检出的最为常见MDRO为大肠埃希菌、其次为葡萄球菌属。产前母亲使用抗生素、PICC置管、腰椎穿刺、低蛋白血症及淋巴细胞比值是NICU发生MDRO感染的影响因素（P均< 0.05）。其中母亲产前1周内使用抗生素者相对于母亲产前1周内没有使用抗生素者感染MDRO的风险增加（OR = 2.268,95%CI 1.095 ~ 4.700）,有低蛋白血症者相对于无低蛋白血症者感染MDRO的风险增加（OR = 4.999,95%CI 2.849 ~ 8.700）,行腰椎穿刺者相对于没有行腰椎穿刺者感染MDRO的风险降低（OR = 0.368,95%CI 0.184 ~ 0.737）,行PICC置管者相对于没有行PICC置管者感染MDRO的风险降低（OR = 0.473,95%CI 0.266 ~ 0.842）,淋巴细胞比例每增加一个单位,感染MDRO的风险降低1.7% （OR = 0.983,95%CI 0.969 ~ 0.997）。结论 在NICU中,最为常见的MDRO为大肠埃希菌。母亲产前1周内使用抗生素、患儿有低蛋白血症是NICU患儿感染MDRO的危险因素。

关键词： 多重耐药菌; 新生儿; 重症监护病房; 大肠埃希菌; 感染

本文引用格式

肖菲 , 董国庆 , 钟丽华 , 胡艺琳 . 新生儿重症监护病房多重耐药菌感染的特征和危险因素分析[J]. 新医学, 2021 , 52(9) : 697 -702 . DOI: 10.3969/j.issn.0253-9802.2021.09.011

Abstract

Objective To analyze the characteristics of multidrug-resistant organisms （MDROs） in neonatal intensive care unit （NICU）, and to determine the risk factors of MDROs infection, aiming to provide clinical basis for reducing the risk of MDROs infection. Methods Medical record of children infected with MDROs were retrospectively analyzed. According to the "Multidrug-resistant （MDR）, extensively drug-resistant （XDR） and pandrug-resistant （PDR） bacteria： an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance", 220 strains were isolated from 151 children with MDROs infection in NICU, and 272 counterparts without MDROs infection in NICU were enrolled as controls. The distribution characteristics of MDROs were analyzed. The risk factors related to the infection of MDROs were identified by univariate and multivariate Logistic regression analyses. Results Escherichia coli was the most common and widespread MDROs in different years, followed by Staphylococcus. Maternal intake of antibiotics within 1 week before delivery, peripherally inserted central venous catheters （PICC）, lumbar puncture, children with hypoproteinemia and lymphocyte ratio were significantly correlated with the infection of MDROs in NICU （all P < 0.05）. The risk of MDROs infection in mothers who took antibiotics within 1 week before delivery was significantly higher compared with that in those without use of antibiotics within 1 week before delivery （OR = 2.268, 95%CI 1.095-4.700）. Compared with patients without hypoproteinemia, the risk of MDROs infection in patients with hypoproteinemia was remarkably elevated （OR = 4.999, 95%CI 2.849-8.700）. The risk of MDROs infection in patients receiving lumbar puncture was significantly lower than that in their counterparts without lumbar puncture （OR = 0.368, 95%CI 0.184-0.737）. Compared with patients without PICC, the risk of MDROs infection in patients undergoing PICC was considerably decreased （OR = 0.473, 95%CI 0.266-0.842）. The risk of MDROs infection was reduced by 1.7% when the lymphocyte ratio was increased by 1% （OR = 0.983, 95%CI 0.969-0.997）. Conclusion Escherichia coli is the most common MDRO in NICU. Maternal intake of antibiotics within 1 week before delivery and children with hypoproteinemia are the risk factors for the infection of MDROs in NICU.

Key words： Multidrug-resistant organism; Neonatal Intensive Care Unit; Escherichia coli; Infection

在医疗机构中,多重耐药菌（MDRO）的增加是全球性的公共卫生难题[1,2]。在儿科医院或儿科医学中心建立MDRO监测与MDRO感染风险因子的分析可能有助于了解与确定某个特定区域儿童和新生儿感染MDRO的流行、变迁以及各种相关的危险因素[3,4]。识别流行病原体,特别是MDRO,可促进抗微生物药的合理使用,有助于降低耐药率,优化资源,最终减少或消灭MDRO所导致的各种顽固性感染及其并发症。为此,本研究分析新生儿重症监护病房（NICU）MDRO感染的分布特征,并探讨NICU发生MDRO感染的危险因素,为减少MDRO感染提供临床依据。

对象与方法

一、研究对象

回顾性分析2017年1月至2020年 5月在深圳市妇幼保健院明确诊断为MDRO感染的新生儿病历资料。根据《MDR、XDR、PDR多重耐药菌暂行标准定义——国际专家建议》,分离出的菌株表现出对3种或3种以上抗菌药物耐药被认为具有多重耐药性菌株[5,6]。从NICU选出MDRO感染的病例,送检的病原学标本包括全血、尿、粪便、痰液、脐分泌物、胸腹腔积液、脑脊液、胃液、皮肤拭子、PICC导管末端及气管导管末端等各类标本,剔除同一患儿的同种类型标本所培养出的同种菌株,共入组151例患儿,细菌220株;并以同期该病区非MDRO感染的272例患儿为对照组。本研究已获得深圳市妇幼保健院医学伦理委员会批准。

二、细菌培养、鉴定及质控

细菌培养和菌种鉴定按《全国临床检验操作规程》进行。阳性标本使用VITEK-2微生物分析系统和BD-phoenix100微生物分析系统进行细菌鉴定和药物敏感试验（药敏试验）。鉴定质控菌株为金黄色葡萄球菌（ATCC 29213）、粪肠球菌（ATCC 29212）、肺炎克雷伯菌（ATCC 700603）和铜绿假单胞菌（ATCC 27853）。药敏试验质控菌为金黄色葡萄球菌（ATCC 29213）、大肠埃希菌（ATCC 25922）、铜绿单胞菌（ATCC 27853）和肺炎链球菌（ATCC 49619）。判断标准参照美国临床和实验室标准化协会（CLSI）的推荐。

三、资料采集

对所有入选患儿的病历进行了详尽的查阅,并收集了以下信息：性别、日龄、出生体质量、胎龄、母亲病史、感染致病菌、有无窒息病史、是否使用过的抗生素、是否接受过侵入性操作以及多项实验室检查结果。其中侵入性操作截点时间为细菌培养样本送检前;血清白蛋白及降钙素原为细菌培养样本送检前1周内结果;血常规各指标为细菌培养样本送检前3 d内结果。

四、统计学处理

采用SPSS 21.0进行统计学分析。非正态分布计量资料用中位数（四分位数间距）表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料以例（%）表示,组间比较采用x2检验。将上述单因素分析P < 0.10的因素作为自变量进行多因素logistic回归分析,变量纳入采用进入法。以双侧α = 0.05为检验水准。

结果

一、NICU的MDRO分布

共检出革兰阴性MDRO 149株,革兰阳性MDRO 71株,分布占比67.7%和32.3%。革兰阴性MDRO前3位分别为大肠埃希菌125株（56.8%）,肺炎克雷伯菌19株（8.6%）,产气肠杆菌3株（1.4%）。革兰阳性MDRO前3位分别为金黄色葡萄球菌30株（13.6%）,溶血葡萄球菌23株（10.5%）,表皮葡萄球菌8株（3.6%）。葡萄球菌属（包括金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、表皮葡萄球菌、头状葡萄球菌和人葡萄球菌）共占29.6%（65/220）。不同年份中,NICU检出的最为常见MDRO为大肠埃希菌,其次为葡萄球菌属,见表1。
表1 NICU检出的220株MDRO中革兰阴性与阳性前3位菌种[株（%）]
时 间 革兰阴性MDRO（149株） 革兰阳性MDRO（71株）
产气肠杆菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 金黄色葡萄球菌 溶血葡萄球菌 表皮葡萄球菌
2017年 0 15 3 0 3 0
2018年 2 35 5 13 10 4
2019年 1 61 11 13 9 4
2020年1 ~ 5月 0 14 0 4 1 0
合计 3（1.4） 125（56.8） 19（8.6） 30（13.6） 23（10.5） 8（3.6）

二、NICU发生MDRO感染的影响因素分析

1. NICU发生MDRO感染的单因素分析
单因素分析显示,出生胎龄、出生体质量、母亲产前1周内使用抗生素、产前母亲使用激素促胎肺成熟、腰椎穿刺、新生儿窒息、胎膜早破、有低蛋白血症及淋巴细胞比例较低可能与NICU发生MDRO感染有关（P均< 0.10）,见表2。
表2 NICU发生MDRO感染的单因素分析
影响因素 MDRO感染（151例） 非MDRO感染（272例） x2/Z值 P值
性别[例（%）] 0.579 0.447
男 87（57.6） 167（61.4）
女 64（42.4） 105（38.6）
出生胎龄[例（%）] 14.835 0.002
< 28周 60（39.7） 66（24.3）
28 ~ 31+6周 20（13.2） 69（25.4）
32 ~ 36+6周 32（21.2） 60（22.1）
≥37周 39（25.8） 77（28.3）
出生体质量[例（%）] 7.289 0.063
<1000 g 51（33.8） 60（22.1）
1000~1499 g 26（17.2） 60（22.1）
1500~2499 g 32（21.2） 71（26.1）
≥2500 g 42（27.8） 81（29.8）
发病日龄[例（%）] 1.359 0.244
≤7 d 147（97.4） 270（99.3）
> 7 d 4（2.6） 2（0.7）
产前母亲发热[例（%）] 1.638 0.201
有 18（11.9） 45（16.5）
无 133（88.1） 227（83.5）
母亲产前1周内使用抗生素[例（%）] 11.104 0.001
有 28（18.5） 21（7.7）
无 123（81.5） 251（92.3）
产前母亲使用激素促胎肺成熟[例（%）] 3.330 0.068
有 90（59.6） 137（50.4）
无 61（40.4） 135（49.6）
妊娠期糖尿病[例（%）] 0.413 0.520
有 24（15.9） 37（13.6）
无 127（84.1） 235（86.4）
机械通气[例（%）] 0.086 0.769
有 55（36.4） 103（37.9）
无 96（63.6） 169（62.1）
脐动脉/脐静脉管[例（%）] 0.994 0.319
有 52（34.4） 107（39.3）
无 99（65.6） 165（60.7）
PICC置管[例（%）] 2.978 0.084
有 52（34.4） 117（43.0）
无 99（65.6） 155（57.0）
动脉导管手术[例（%）] 1.006 0.316
有 6（4.0） 5（43.0）
无 145（96.0） 267（57.0）
腰椎穿刺[例（%）] 11.000 0.001
有 14（9.3） 60（22.1）
无 137（90.7） 212（77.9）
分娩方式[例（%）] 1.619 0.203
顺产 94（62.3） 152（55.9）
剖宫产 57（37.7） 120（44.1）
新生儿窒息[例（%）] 3.819 0.051
是 50（33.1） 66（24.3）
否 101（66.9） 206（75.7）
胎膜早破[例（%）] 3.836 0.050
有 65（43.0） 91（33.5）
无 86（57.0） 181（66.5）
羊水污染[例（%）] 0.886 0.883
无 127（84.1） 232（85.3）
Ⅰ度 6（4.0） 7（2.6）
Ⅱ度 3（2.0） 7（2.6）
Ⅲ度 15（9.9） 26（9.6）
低蛋白血症[例（%）] 40.199 <0.001
有 71（47.0） 49 （18.0）
无 80（53.0） 223（82.0）
贫血[例（%）] 150 272 1.659 0.198
有 67（44.7） 104（38.2）
无 83（55.3） 168（61.8）
CRP[例（%）] 127 204 0.551 0.759
≤8 mg/L 100（78.7） 157（77.0）
9 ~ 29 mg/L 14（11.0） 28（13.7）
≥30 mg/L 13（10.2） 19（9.3）
降钙素原[例（%）] 72 179 6.162 0.187
< 0.5 ng/ml 1（1.4） 0（0）
0.05 ~ 0.49 ng/ml 25（34.7） 51（28.5）
0.50 ~ 1.99 ng/ml 22（30.6） 53（29.6）
2.00 ~ 9.99 ng/ml 7（9.7） 35（19.6）
≥10 ng/ml 17（23.6） 40（22.3）
白细胞（×109/L）[中位数（四分位数间距）] 13.31（9.95） 14.69（15.05） 1.006 0.314
淋巴细胞绝对值（×109/L）[中位数（四分位数间距）] 8.33（7.86） 7.47（10.88） 0.198 0.843
淋巴细胞比例（%）[中位数（四分位数间距）] 0.285（0.180） 0.296（0.266） 1.957 0.050
2. NICU发生MDRO感染的多因素logistic回归分析
采用二分类logistic回归评估单因素模型筛选后的10个因素（出生胎龄、出生体质量、母亲产前1周内使用抗生素、产前母亲激素促胎肺成熟、PICC置管、腰椎穿刺、新生儿窒息、胎膜早破、低蛋白血症、淋巴细胞比例）对NICU发生MDRO感染的影响。结果显示,产前母亲使用抗微生物药、PICC置管、腰椎穿刺、低蛋白血症及淋巴细胞比值是NICU发生MDRO感染的影响因素（P均< 0.05）。其中母亲产前1周内使用抗生素者相对于母亲产前1周内没有使用抗生素者感染MDRO的风险增加（OR = 2.268,95%CI 1.095 ~ 4.700）,有低蛋白血症者相对于无低蛋白血症者感染MDRO的风险增加（OR = 4.999,95%CI 2.849 ~ 8.700）,行腰椎穿刺者相对于没有行腰椎穿刺者感染MDRO的风险减少（OR = 0.368,95%CI 0.184 ~ 0.737）,行PICC置管者相对于没有行PICC置管者感染MDRO的风险减少（OR = 0.473,95% CI 0.266 ~ 0.842）,淋巴细胞比例每增加一个单位,感染MDRO的风险减少1.7% （OR = 0.983,95%CI 0.969 ~ 0.997）,见表3。
表3 NICU发生MDRO感染危险因素的多因素logistic回归分析
影响因素 B SE Wald P值 OR OR95%CI
出生胎龄 0.321
< 28周 参照
28 ~ 31+6周 -0.928 0.519 3.203 0.074 0.395 0.143 ~ 1.092
32 ~ 36+6周 0.142 0.707 0.041 0.840 1.153 0.289 ~ 4.606
≥37周 0.034 0.917 0.001 0.970 1.035 0.171 ~ 6.241
出生体质量 0.378
< 1000 g 参照
1000 ~ 1499 g -0.142 0.477 0.088 0.766 0.868 0.341 ~ 2.211
1500 ~ 2499 g -0.171 0.704 0.059 0.808 0.843 0.212 ~ 3.349
≥2500 g -0.099 0.914 0.012 0.914 0.905 0.151 ~ 5.434
母亲产前1周内使用抗生素 0.819 0.372 4.853 0.028 2.268 1.095 ~ 4.700
产前母亲激素促胎肺成熟 0.514 0.331 2.411 0.120 1.672 0.874 ~ 3.198
PICC置管 -0.749 0.294 6.473 0.011 0.473 0.266 ~ 0.842
腰椎穿刺 -0.999 0.354 7.968 0.005 0.368 0.184 ~ 0.737
新生儿窒息 0.126 0.264 0.228 0.633 1.134 0.676 ~ 1.904
胎膜早破 0.234 0.242 0.931 0.335 1.263 0.786 ~ 2.030
有低蛋白血症 1.609 0.287 31.472 < 0.001 4.999 2.849 ~ 8.770
淋巴细胞比例 -0.018 0.007 5.694 0.017 0.983 0.969 ~ 0.997

讨论

MDRO广泛存在于儿科专科医院,特别是在NICU。有研究者分析了中低收入国家儿童革兰阴性菌血症的区域数据库,结果显示亚洲地区的儿科专科医院中MDRO发生率已经达到30%;而在非洲,MDRO的发生率更高达75%[7]。一项针对越南河内NICU患儿的革兰阴性菌引起的医院获得性感染（HAI）的队列研究显示,在所有引起HAI的分离株中,有85%是革兰阴性菌,主要分离出的细菌是鲍曼不动杆菌（28%）、肺炎克雷伯菌（25%）和铜绿假单胞菌（21%）,其次是大肠杆菌（9%）和黏质沙雷菌（3%）。革兰阴性菌每增加一种对抗微生物药类别的耐药性,患儿出现不良结局的概率就会增加27%,住院时间会增加2.1 d[8]。张婧等[9]报道的成人ICU内获得性感染细菌谱及耐药分布研究显示,分离出的细菌也是以革兰阴性菌为主,鲍曼不动杆菌居首位。
我院NICU多重耐药大肠埃希菌在2017至2019年期间逐年增加,在不同年份中始终是最为常见的MDRO。2020年1 ~ 5月,整体的MDRO感染发生率降低与整体儿科系统收治患儿数减少有关。考虑原因为新型冠状病毒肺炎疫情的发生,人群外出减少,加强手卫生等良好习惯及院内消毒杀菌措施加强有关。
新生儿病理生理上的特殊性,发生耐药病原菌感染的危险因素也具有特殊性。已发表的研究表明长期住院会增加MDRO定植或感染的风险。李松等[10]分析2015年1月至2016年1月NICU中63例MDRO感染的新生儿资料,多因素logistic回归分析结果显示抗生素治疗（OR = 3.411）及平均住院时间（OR = 4.105）是新生儿发生MDRO感染的影响因素。NICU中住院超过14 d被确定为获得MDRO的最强独立预测因子;此外,无论住院时间长短,住院时间超过3 d均与MDRO感染的高风险显著相关[11]。本研究中,NICU发生MDRO感染的危险因素包括：母亲产前1周内使用过抗生素、患儿低蛋白血症。母亲产前1周内使用抗生素主要是因为有发热、白细胞增多、CRP增高等情况考虑存在感染,这部分母亲的胎儿患宫内感染的危险增加。发生低蛋白血症的原因多为营养状态差,感染严重,这部分患儿对于应对炎症应激发生能力较差。文献报道,低蛋白血症在成人ICU中已被确定为MDRO感染的核心危险因子[12]。也有出生体质量低、胎龄小、营养不良、非母乳喂养及侵入性操作是新生儿医院肺部感染影响因素的报道[13]。本研究显示NICU发生MDRO感染的保护性因素包括PICC置管、腰椎穿刺这2项侵入性操作。这与文献报道的侵入性操作较多,如气管切开、气管插管、PICC置管等不仅造成血流相关性感染,同时也是引起耐药细菌生成的重要原因不相符,考虑与我院病区管理、侵入性操作的技术、严格无菌观念相关[12]。PICC置管的患儿在导管保留良好的情况下,患儿外周静脉穿刺的次数也减少,加之无菌操作的严格化,这是否对于减少通过血流感染细菌甚至MDRO的机会有一定的作用有待探讨。本研究中,NICU发生MDRO感染的另一保护性因素为淋巴细胞比例增加。淋巴细胞为免疫细胞,而其中的B淋巴细胞可产生抗体,临床上当淋巴细胞明显降低时存在免疫缺陷易患感染,这个保护性因素与临床相符。有文献指出B淋巴细胞数量不足,产生Ig含量较少,对病原菌缺乏针对性的特异性抗体,以及中性粒细胞免疫功能缺乏,自然杀伤细胞免疫活性低下,也是引起MORD感染的重要原因[14]。
综上所述,在NICU中最为常见的MDRO为大肠埃希菌。母亲产前1周内使用抗生素、患儿有低蛋白血症是NICU患儿感染MDRO的危险因素,临床医师应重视此类高危人群,合理使用抗生素,加强对营养状态差患儿的支持治疗,以减少MDRO感染的发生。

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