在骨科下肢手术中,止血带的应用会对心血管系统造成损伤,其中心肌细胞对此损伤最为敏感,加之在松止血带的过程中引起血流动力学的大幅度波动,会使得心肌氧耗量增加,同时,高血糖可引起机体发生氧化应激,造成血管内皮损伤,这些病理生理因素会使糖尿病患者术中出现心肌损伤的风险增加[1-2]。因此,需要在糖尿病患者接受下肢止血带术时进行干预,以降低心肌损伤发生率。目前,临床上常采用药物干预以及缺血预处理来预防应用止血带引起的心肌损伤。甲氧明是一种α1-受体激动剂,其在升高血压的同时会增加冠状动脉血流灌注量,减慢心率（HR）,从而降低心肌的耗氧量。此外,甲氧明几乎没有兴奋心肌的作用,不会增加心肌耗氧,因此能达到保护心脏和改善心肌缺氧的目的,这使其在临床上有非常好的应用前景[3]。目前临床上关于在糖尿病患者行下肢止血带术中应用甲氧明的研究较少,因此,本研究以接受单侧全膝关节置换术（TKA）患者为研究对象,探讨恒速泵注小剂量甲氧明对接受下肢止血带术的糖尿病患者术中血流动力学、心肌损伤及氧化应激的影响,为临床应用提供参考。
对象与方法
一、研究对象
选取2020年9月至2021年6月就诊于山西医科大学第二医院、因单侧膝关节炎需接受单侧TKA的60例2型糖尿病患者为研究对象,纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》的诊断标准;②年龄50~70岁;③BMI < 28 kg/m2;④美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅱ~Ⅲ级,心功能分级Ⅰ~Ⅱ级;⑤空腹血糖 < 7.8 mmol/L,餐后2 h血糖 < 11.1 mmol/L,GHbA1c < 7 %。排除标准：①合并明显的心、肺、肝、肾及脑疾病;②合并感染性及免疫系统疾病;③合并神经及精神系统疾病等。所有患者术前均停用抗氧化剂及抗炎药物1周,术前均口服降糖药物调节血糖水平,手术均由同一组骨科医师完成。采用随机数字表法将患者分为甲氧明组和对照组各30例。本研究获得山西医科大学第二医院伦理委员会批准[批件号：（2020）YX第（151）号],患者及家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。
二、麻醉方法
术前不予患者麻醉前用药,入室后常规监测心电图、血压以及血氧饱和度。实施麻醉前行有创动脉压监测。2组均采用蛛网膜下隙麻醉,穿刺点统一选择L3~L4,麻醉药物选择2 mL 1%盐酸罗哌卡因+ 1 mL生理盐水,配成浓度为0.66%盐酸罗哌卡因混合液共3 mL,麻醉平面控制于T10~T12。甲氧明组在麻醉平面控制于T10~T12后以2 μg/（kg·min）的速度静脉持续泵注盐酸甲氧明[远大医药（中国）有限公司,生产批号：191102]。对照组则在同时间以同样的泵速静脉泵注同等体积生理盐水,2组均在手术结束时停止泵注。术中严密监测患者生命体征,血压升高或者降低超过基础值的20%,HR < 45次/分或 > 100次/分时,根据情况给予适量的血管活性药物进行调控。
三、数据的记录
记录以下数据：①术前记录患者的年龄、性别、BMI、糖尿病病程、术前空腹血糖（GLU）、GHbA1c;②术中记录患者在松止血带前（T0）、松止血带后10 min（T1）、松止血带后30 min（T2）的HR和平均动脉压（MAP,有创动脉压监测）;③记录患者T0~T2时ST-T的改变（以Ⅱ导联为主,记录如ST段压低或抬高、T波倒置或低平等情况）;④在手术结束后记录并总结患者止血带充气时间、手术时长以及术中失血量;⑤观察患者松止血带后有无烦躁、心悸、寒颤、低血压、心动过缓等不良反应。止血带充气时间 < 60 min或 > 120 min者的数据不纳入统计。
四、标本采集及处理
在T0~T2于肘正中静脉采集静脉血5 mL,使用EDTA管抗凝,3000转/分离心20 min,取上清液置于Eppendorf管中,在-70 ℃冰柜中保存,采用ELISA法测血清心肌肌钙蛋白T（cTnT）、丙二醛（MDA）、IL-6及Apelin-13水平,试剂盒由上海江莱生物有限公司提供,具体操作步骤按说明书进行,所有操作均由同一人完成。
五、统计学处理
采用SPSS 25.0处理数据。计量资料若符合正态分布和方差齐性,用 表示,采用t检验,否则用M（P25,P75）表示,采用秩和检验。计数资料以例（%）表示,采用χ2检验。采用重复测量方差分析比较2组生命体征及检测指标的差异,因交互效应P均 < 0.05,故组间比较及组内比较均采用t检验。所有的统计检验均采用双侧检验,P < 0.05表示差异具有统计学意义。
结果
一、2组接受TKA患者一般情况比较
所有患者麻醉效果均佳,无止血带充气时间 < 60 min或 > 120 min者。2组一般情况比较差异均无统计学意义（P均 > 0.05）,见表1。
表1 2组接受TKA患者一般情况比较（） |
| 项 目 | 甲氧明组（30例） | 对照组（30例） | t/χ2/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄/岁 | 64.03±5.65 | 63.70±3.51 | 0.275 | 0.785 |
| 性别/（男/女,例） | 18/12 | 15/15 | 0.606 | 0.436 |
| BMI/（kg/m2） | 25.45±1.89 | 25.69±2.38 | 0.427 | 0.671 |
| GHbA1c/% | 5.65（5.50,5.90） | 5.65（5.50,5.90） | 0.001 | 0.999 |
| GLU/（mmol/L） | 6.91（5.83,7.52） | 6.79（6.15,7.07） | -0.968 | 0.333 |
| 病程/年 | 5.83±2.82 | 5.93±2.98 | -0.134 | 0.894 |
| 手术时间/min | 103.50±9.30 | 106.17±8.27 | -1.174 | 0.245 |
| 止血带充气时间/min | 70.00（60.00,75.00） | 70.00（60.00,80.00） | -1.039 | 0.299 |
| 术中出血量/mL | 102.50（100.00,150.00） | 100.00（100.00,120.00） | -0.442 | 0.659 |
二、2组接受TKA患者生命体征比较
组间比较：对照组的HR在T1时高于甲氧明组,MAP在T1、 T2时低于甲氧明组（P均 < 0.05）。组内比较：与T0相比,甲氧明组的HR在T1时具有降低趋势,MAP在T1时具有升高趋势,波动较小（P均 < 0.05）;对照组的HR于T1时具有升高趋势,MAP在T1、T2时具有下降趋势,波动较大（P均 < 0.05）,见表2。
表2 2组接受TKA患者患者生命体征变化（） |
| 生命体征 | 组别 | T0 | T1 | T2 |
|---|---|---|---|---|
| HR/（次/分） | 甲氧明组 | 79.83±3.87 | 77.17±5.31b | 78.20±4.34 |
| 对照组 | 79.63±3.23 | 89.27±3.39ab | 80.03±3.88 | |
| MAP/（mm Hg） | 甲氧明组 | 79.27±3.95 | 81.70±4.43b | 79.97±3.93 |
| 对照组 | 79.50±3.90 | 72.53±6.89ab | 73.27±4.30ab |
注：HR,F组间 = 3.538、P组间 < 0.001,F各个时间点 = 6.442、P各个时间点 < 0.001,F组间·时间点 = 24.611、P组间·时间点 < 0.001;MAP,F组间 = 28.433、P组间 < 0.001,F各个时间点 = 11.365,P各个时间点 < 0.001,F组间·时间点 = 31.046、P组间·时间点 < 0.001。与甲氧明组比较,aP < 0.05;与T0比较,bP < 0.05。1 mm Hg = 0.133 kPa。 |
三、2组接受TKA患者血清cTnT水平的变化
组间比较：甲氧明组血清cTnT含量在T1、T2时低于对照组（P均 < 0.05）。组内比较：与T0相比,2组患者血清cTnT水平在T1~T2升高（P均 < 0.05）,见表3。
表3 2组接受TKA患者血清cTnT水平变化（） |
| 指 标 | 组别 | T0 | T1 | T2 |
|---|---|---|---|---|
| cTnT/（pg/mL） | 甲氧明组（30例） | 160.74±15.84 | 170.84±11.79b | 177.82±12.70b |
| 对照组（30例） | 161.97±15.35 | 189.18±13.59ab | 211.40±13.98ab |
注：F组间 = 50.854、P组间 < 0.001,F各个时间点 = 109.061、P各个时间点 < 0.001,F组间·时间点 = 25.707、P组间·时间点 < 0.001。与甲氧明组比较,aP < 0.05;与T0比较,bP < 0.05。 |
四、2组接受TKA患者血清MDA、IL-6、Apelin-13水平的变化
组间比较：甲氧明组血清MDA、IL-6水平在T1、T2时低于对照组,甲氧明组血清Apelin-13水平在T1、T2时高于对照组（P均 < 0.05）。组内比较：与T0相比,2组患者血清MDA、IL-6水平在T1~T2升高,血清Apelin-13水平在T1~T2降低（P均 < 0.05）,见表4。
表4 2组接受TKA患者血清MDA、IL-6、Apelin-13水平变化（） |
| 指 标 | 组别 | T0 | T1 | T2 |
|---|---|---|---|---|
| MDA/（nmol/mL） | 甲氧明组 | 5.27±1.63 | 6.11±1.47b | 6.93±1.51b |
| 对照组 | 5.14±1.75 | 7.35±2.22ab | 8.47±2.22ab | |
| IL-6/（pg/mL） | 甲氧明组 | 4.23±0.73 | 4.75±0.86b | 5.32±1.09b |
| 对照组 | 4.42±1.24 | 5.35±1.18ab | 6.37±1.67ab | |
| Apelin-13/（ng/mL） | 甲氧明组 | 23.06±4.61 | 20.10±2.77b | 17.74±3.00b |
| 对照组 | 23.39±5.20 | 17.15±3.92ab | 13.81±3.01ab |
注：MDA,F组间 = 5.052、 P组间 < 0.05,F各个时间点 = 63.669、 P各个时间点 < 0.001,F组间·时间点 = 7.976、 P组间·时间点 < 0.05;IL-6,F组间 = 6.166、P组间 < 0.05,F各个时间点 = 51.705、P各个时间点 < 0.001,F组间·时间点 = 4.112、P组间·时间点 < 0.05;Apelin-13,F组间 = 7.492、P组间 < 0.05,F各个时间点 = 74.476、P各个时间点 < 0.001,F组间·时间点 = 5.066、P组间·时间点 < 0.05。与甲氧明组比较,aP < 0.05;与T0比较,bP < 0.05。 |
五、2组接受TKA患者心电图异常情况比较
甲氧明组ST-T段改变的发生率低于对照组[2例（6.7%）vs.16例（53.3%）,χ2 = 15.556,P < 0.001]。
六、不良反应情况
甲氧明组松止血带后出现轻度心悸、烦躁、心动过缓的例数分别为1例（3.3%）、0例（0）、0例（0）,对照组分别为2例（6.7%）、1例（3.3%）、2例（6.7%）,比较差异无统计学意义（P均 > 0.05）。甲氧明组使用血管活性药物的例数为0（0）,B组有6例（20.0%）,比较差异有统计学意义（P < 0.05）。
讨论
本研究显示,甲氧明组患者在T1、T2的生命体征较对照组平稳,且应用血管活性药物的例数更少。术中血流动力学的明显波动会引起心肌缺血,当血压下降引起冠状动脉灌注不足时,心电图显示ST段压低;血压升高伴随冠状动脉收缩,心肌供血不足,也会引起ST段异常[8]。心肌缺血会进一步造成心肌细胞损伤,cTnT是一种心肌结构蛋白,其水平与心肌细胞坏死程度呈正相关[9-10]。MDA是在松止血带后,ROS的过度形成破坏膜结构产生的一种有毒代谢产物,其能反映体内脂质过氧化物水平以及氧化应激的程度[11]。脂质过氧化物会进一步引发炎症因子如IL-6的产生,其升高说明体内有炎症反应发生。这些炎症因子会引起全身性炎症反应,最终造成远隔心肌损伤。Apelin是G蛋白偶联受体的内源性配体,是一种最新发现的心血管活性肽物质。已经发现,Apelin能被分解成各种不同的亚型：Apelin-12、Apelin-13、Apelin-17、Apelin-28以及Apelin-36等[12]。其中Apelin-13对心肌缺血再灌注损伤具有良好的保护作用[13]。有研究显示,外源性给予Apelin-13能够减少ROS的过量产生,并抑制氧化应激反应,从而改善心力衰竭大鼠的心脏功能[14-15]。本研究显示,松止血带后,2组血清Apelin-13水平均下降,说明Apelin-13可能参与了止血带引起的心肌损伤的发生。此外,对照组ST-T段改变的发生率高于甲氧明组,而甲氧明组在恒速泵注甲氧明后,T1与T2时血清cTnT、MDA以及IL-6的水平均低于对照组,血清Apelin-13水平则高于对照组,由此提示甲氧明能够通过调节血流动力学,减少心肌缺血,调节血清Apelin-13水平,抑制糖尿病患者行下肢止血带术时的氧化应激及炎症因子的产生,从而起到保护心肌的作用。
综上所述,在糖尿病患者接受下肢止血带术时对其恒速[2 μg/（kg·min）]泵注甲氧明有助于维持其血流动力学的稳定、抑制氧化应激及炎症因子的产生,对心肌产生保护作用,具有明显的临床价值。