机械通气是ICU中常用的生命支持手段之一，当呼吸机的机械支持与患者自身努力之间的平衡没有实现时，就会发生人机不同步（PVA）[1]。不同步现象常与重症患者的机械通气时间、ICU住院时间的延长及病死率的升高有关[2-3]。反向触发（RT）是在2013年由Akoumianaki等[4]提出的一种PVA的形式。RT的生理机制可解释为，在控制通气模式下，呼吸机送气过程诱导患者的呼吸中枢发放新的或与机械通气周期有一定程度偶联的呼吸节律。因此，RT最易被理解为一种节律不同步，呼吸机送气和患者吸气之间有反复出现的时间延迟，根据呼吸机压力波形上的延迟偏转，似乎是由呼吸机“触发”了患者吸气[5]。Murray等[6]提供了5种呼吸波形追踪RT的理论描述：①肺充气期间患者的最大吸气努力；②RT事件期间更大的潮气量（VT）；③吸气努力导致气道压力（Paw）轻微负下降；④RT事件期间流量急剧增加；⑤RT事件期间跨肺压力（平均和吸气末）的增加。诊断RT的“金标准”是通过监测食道压力（Pes）在呼吸机送气后出现的负向偏转，识别RT发生时患者产生的自主吸气努力（膈肌收缩）[7]。Rodriguez等[7]在一项关于在早期ARDS患者中RT的观察性研究发现，RT的发生与给予患者较低的潮气量和较少的阿片类药物剂量相关，且早期RT的发生与患者机械通气时间之间无关，但该研究并没有得出不同镇静深度对于RT的影响，以及RT的存在对ICU中非ARDS患者的临床价值。目前在国内外的研究中，所有类型的不同步（包括RT）与镇静水平之间的关系还未被充分评估[8]。因此，本研究拟进一步探究改变镇静深度对于RT发生率的影响，同时进一步明确RT对于机械通气时间、ICU住院时间的临床价值，旨在提高临床医师对RT的早期监测、床边识别及管理能力。
对象与方法
一、研究对象
本研究为一项前瞻性、自身前后对照性研究，研究对象为2022年5月至11月徐州医科大学附属连云港医院ICU收治的、行机械通气的呼吸衰竭患者。样本量的计算是基于呼吸衰竭机械通气患者发生RT的预期比例，后者未知，因此，在最坏的情况下（比例= 0.5），接受0.1的误差范围，样本量应≥57例受试者。本研究经徐州医科大学附属连云港医院伦理委员会批准（批件号：KY-20220414001-01），知情同意书由患者或其授权人在研究开始前签署。
二、纳入、排除、剔除标准
纳入标准：①18~80岁；②符合呼吸衰竭诊断标准；③预计机械通气时间≥72 h。
排除标准：①孕妇及哺乳期妇女；②存在食道测压管放置禁忌证（鼻咽部或食道梗阻、严重心肺疾病、主动脉瘤、严重凝血功能障碍、上消化道出血、气管食管瘘、食道静脉曲张等）；③使用神经肌肉阻滞剂，有持续神经肌肉阻滞的临床体征或任何已知的神经肌肉疾病（急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、重症肌无力、脊髓侧索硬化等）。
剔除标准：①不符合纳入标准或符合任一项排除标准；②中途拒绝参加本研究；③由于临床干预、转出ICU、技术问题或死亡等其他问题导致上机时间< 72 h或记录中断。
三、研究过程
本研究中所有患者均在病情评估后根据《中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南》选择适合的镇静方案[9]。然后进行Richmond躁动-镇静评分（RASS），将入组患者分为浅镇静组（RASS评分-2~0分）以及中度镇静组（RASS -4~-3分），分别收集患者的一般临床资料，并计算急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分。
研究方案具体分为3个阶段，其中第1日包含2个阶段。
第一阶段：记录处于基线镇静深度时两组患者的呼吸波形，该阶段记录时间为30 min。
第二阶段：通过增加原有镇静药物剂量分别加深2组患者的镇静深度，使浅镇静组患者达到中度镇静状态（RASS -4~-2分）、中度镇静组患者达到深镇静状态（RASS -5分），其他呼吸机参数设置均不做调整，随后再次记录30 min的波形。在增加镇静药物剂量后，再次进行RASS评分，评估患者是否达到本阶段所需求的镇静深度。
第三阶段：在入组的第2、3日，每日分别记录1 h的波形，此阶段患者呼吸机参数及镇静方式均根据病情需要设置，记录阶段不做调整。
所有波形均由研究者及一名ICU专科医师共同识别，最后使用CAD制图软件绘制出所记录到的波形。对患者的主要观察指标为是否发生RT及其表型（图1），改变镇静深度之后RT发生率的变化；次要观察指标为机械通气时间和ICU住院时间。
图1 4种不同RT表型的呼吸波形示例注：如果在呼吸机送气开始后出现了患者的自主呼吸努力，就将其定义为具有RT的呼吸。该图展示了4种RT表型，绿色线条表示Pes负向偏转的开始，即患者自发的吸气努力。A图为早期RT：Pes负向偏转发生在呼吸机送气期间，并伴随无效触发（在蓝色圆圈标记出的Pes负向偏转后，并没有呼吸机送气）。B图为中期RT：患者的自主吸气努力在送气期开始，且最大收缩点发生在呼气期。C图包含两种表型，第1次呼吸为晚期RT伴呼吸堆叠，即Pes负向偏转及整个RT过程均发生在呼气期，且患者的吸气努力足以触发另一次辅助机械呼吸（黄圈），导致双重触发。第2、3次呼吸，Pes负向偏转发生在呼吸机送气期间，并且呼吸机触发的呼吸努力持续到了呼气期，同时由于吸气努力的存在导致流量的二次增加（箭头），也属于中期RT范畴。D图为晚期RT：患者的自主吸气努力出现在呼气期，且吸气努力也使流量二次叠加（箭头）。 |
四、统计学处理
采用SPSS 25.0进行数据分析。正态分布的计量资料用$\bar{x}±s$表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布计量资料用M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数秩和检验；计数资料采用例（%）表示，组间比较采用χ 2检验，2组患者镇静加深前后RT的发生率比较采用配对χ 2检验。使用Logistic回归分析RT发生的风险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、研究对象一般资料
研究最终纳入63例患者，其中浅镇静组28例、中度镇静组35例。2组患者的年龄、性别构成、病因分布、呼吸机模式、机械通气时间、ICU住院时间比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。2组患者的呼吸机参数设置结果中，2组患者的VT、pH、APACHE Ⅱ评分比较差异均有统计学意义（P均< 0.05）。见表1。
表1 浅镇静组与中度镇静组的一般资料比较 |
| 变 量 | 浅镇静组（28例） | 中度镇静组（35例） | t/χ 2/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄/岁 | 68.2±4.5 | 69.1±6.4 | -0.652 | 0.517 |
| 男性/例（%） | 18（64） | 21（60） | 0.121 | 0.728 |
| 病因/例（%） | 0.319 | 0.989 | ||
| 肺部感染 | 10（36） | 13（37） | ||
| COPD急性加重 | 5（18） | 6（17） | ||
| 多发伤 | 4（14） | 5（14） | ||
| 外科术后 | 6（21） | 6（17） | ||
| 心脑血管病变 | 3（11） | 5（14） | ||
| 呼吸机模式-VAC/例（%） | 22（79） | 32（91.4） | 2.100 | 0.147 |
| 呼吸机参数 | ||||
| VT/mL | 391.1±42.0 | 436.9±36.9 | -4.600 | 0.001 |
| PEEP/cmH2O | 8.0（6.0，10.0） | 8.0（5.0，12.0） | -0.078 | 0.938 |
| FiO2/% | 46.4±7.8 | 49.7±8.2 | -1.612 | 0.112 |
| 血气分析 | ||||
| pH | 7.5（7.4，7.5） | 7.4（7.3，7.5） | -4.173 | <0.001 |
| PaCO2/mmHg | 48.0（25.2，69.2） | 44.2（40，63.1） | -0.570 | 0.568 |
| PaO2/mmHg | 74.8±7.1 | 67.1±25.8 | 1.678 | 0.101 |
| 机械通气时间/d | 7.9±1.9 | 8.6±2.4 | -1.275 | 0.207 |
| ICU住院时间/d | 9.9±2.3 | 9.9±2.9 | -0.032 | 0.974 |
| APACHEⅡ评分/分 | 17.0（14.0，28.0） | 25.0（18.0，31.0） | -2.843 | 0.005 |
注：VAC为容量辅助/控制通气；FiO2为吸入氧浓度；1 cmH2O=0.098 kPa；1 mmHg=0.133 kPa。 |
二、RT发生的风险因素分析
为了阐明呼吸机设置和临床变量在所有患者中发生RT概率的独立关联，纳入APACHEⅡ评分、RASS评分、PEEP、VT、FiO2及血气分析等风险因素构建Logistic回归方程，因变量为第一阶段是否发生RT。结果显示，在入组患者调控镇静深度前，发生RT 16例（16%），基线RASS评分的升高将增加RT发生的风险（OR=3.03，95%CI 1.05~8.77，P < 0.05）。见表2。
表2 RT发生的风险因素分析 |
| 变 量 | B值 | B值标准误 | Wald χ 2值 | P值 | OR值 | OR值的95%CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| APACHEⅡ评分 | 0.83 | 0.56 | 2.20 | 0.138 | 2.28 | 0.77~6.80 |
| RASS评分 | 1.11 | 0.54 | 4.20 | 0.040 | 3.03 | 1.05~8.77 |
| VT | -0.94 | 0.97 | 0.94 | 0.332 | 0.39 | 0.06~2.61 |
| PEEP | -0.40 | 0.41 | 0.97 | 0.324 | 0.67 | 0.30~1.49 |
| FiO2 | -1.06 | 0.69 | 2.38 | 0.123 | 0.35 | 0.09~1.33 |
| pH | 0.71 | 0.38 | 3.44 | 0.064 | 2.02 | 0.96~4.27 |
| PaO2 | 0.06 | 0.29 | 0.05 | 0.826 | 1.07 | 0.60~1.89 |
| PaCO2 | 0.53 | 0.41 | 1.69 | 0.193 | 1.70 | 0.77~3.76 |
注：因变量为RT的发生与否，各变量按照数值由低至高分别赋值，其中APACHE Ⅱ评分以10分、RASS评分以-1分、VT以50 mL、PEEP以1 cmH2O、FiO2以10%、pH以0.1、PaO2以20 mmHg、PaCO2以10 mmHg分别为1单位。 |
三、镇静深度对RT发生率的影响
2组加深镇静前的RT发生率分别为21%（6/28）和29%（10/35）；第二阶段加深镇静后，浅镇静组和中度镇静组患者的RT发生率分别为54%（15/28）和54%（19/35）。2组加深镇静后的RT发生率均高于加深镇静前（P均< 0.05）。见表3。
表3 镇静加深前后RT发生率的比较 单位：例 |
| 组 别 | 镇静加深前 | 镇静加深后 | |
|---|---|---|---|
| 发生RT | 未发生RT | ||
| 浅镇静组（28例） | 发生RT | 5 | 1 |
| 未发生RT | 10 | 12 | |
| 中度镇静组（35例） | 发生RT | 7 | 3 |
| 未发生RT | 12 | 13 | |
四、RT与机械通气时间及ICU住院时间相关性分析
在未改变镇静深度之前，所有患者中发生RT患者的机械通气时间比未发生RT患者缩短（P < 0.05），发生RT患者与未发生患者的ICU住院时间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。
表4 是否发生RT对机械通气时间与ICU住院时间的影响 单位：d |
| 项 目 | 发生RT （16例） | 未发生RT （47例） | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 机械通气时间 | 7.1±1.8 | 8.6±2.2 | 2.446 | 0.017 |
| ICU住院时间 | 8.9±2.7 | 10.2±2.5 | 1.746 | 0.086 |
讨论
RT产生的自主呼吸努力被认为可以直接影响膈肌[14]。对于完全被动通气的患者，通过RT进行的膈肌收缩可能有助于保留部分肌肉活动和力量，最终缩短呼吸机使用时间[15-16]。相反，呼气时膈肌偏心收缩可能导致膈肌纤维损伤[17]。但是RT对膈肌作用最终是导致损伤还是保护仍有争议[18⇓-20]。本研究中，所有位于基线镇静水平的呼吸衰竭机械通气患者中，有16例可观察到RT不同步现象，发生率为25.4%。RT作为一种不同步现象，在呼吸衰竭患者中较为常见。另外，本研究中2组患者的APACHE Ⅱ评分比较差异有统计学意义。APACHE Ⅱ评分常用于评价ICU患者病情严重程度，分值越高，病情越重。ICU镇静和镇痛治疗指南中提出，对处于应激急性期或器官功能不稳定的患者，宜给予较深镇静以保护器官功能[9]。因此，这一结果符合临床诊疗规范。
本研究证实了在第一阶段，入组患者基线RASS评分的增加是RT发生的影响因素。在第二阶段，分别加深2组患者的镇静程度，2组患者在加深镇静前后的RT发生率比较差异均有统计学意义。因此，加深镇静可提高RT的发生率。RT的发生可能代表患者的自主呼吸驱动力开始恢复，可将其解释为从深度镇静到患者触发呼吸的过渡阶段容易出现的现象[21]。关于镇静药物种类、剂量、给药方式与RT之间的关联仍需更全面的研究。
本研究也存在一些不足。首先，长时间的记录将提供更可靠的数据。其次，部分患者RT的监测基于流量和Paw信号分析，与食道压监测相比，这种方法可能对非常小的吸气努力不敏感，因此对RT发生率的估计会低于它的实际值[7]。最后，本研究样本量相对较少，且为前瞻性研究，不可避免地存在选择偏倚，故研究结果有待进一步大型随机对照研究的验证。
综上所述，呼吸衰竭机械通气患者中可见RT的发生。在机械通气条件下，增加镇静深度可以提高RT的发生率，可尝试减轻镇静作为对抗RT的潜在手段。而一定程度的RT可预防膈肌失用性萎缩，有助于减少呼吸机使用时间。