脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是由各种内、外因所致的脊髓神经环路部分破坏或者完全中断导致患者出现不可逆的感觉、运动功能障碍，并伴有反射活动异常。SCI还可引发患者出现一系列严重并发症，如肺栓塞、褥疮、深静脉血栓形成、关节挛缩和异位骨化等。SCI是常见病、多发病，其病死率和致残率均高，给患者家庭和社会带来了非常沉重的经济负担[1]。其中，创伤性脊髓损伤（traumatic spinal cord injury，TSCI）是造成中青年群体残疾的重要原因之一，道路交通事故、高空坠落及自我暴力活动是导致TSCI发生的三大主要因素 [2-3]。目前，TSCI临床治疗手段主要包括早期手术解除受压迫的脊髓、糖皮质激素冲击治疗、神经营养因子药物应用以及常规康复训练干预。尽管及时采取这些治疗手段可以挽救部分患者生命，但由于神经环路仍未能完全重建，患者会遗留一定的神经功能障碍。
1 电刺激在TSCI中的应用进展
1.1 有创电刺激神经调控技术
1.1.1 深部脑刺激
深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）技术可以精准地将电极放置在特定脑区，利用高频电刺激相应核团的兴奋性。中脑运动区是一个在进化过程中相对保守的脑干运动指挥中心，Bachmann等[9]发现，中脑运动区DBS（50 Hz）可显著改善慢性重度TSCI大鼠的后肢运动功能，且随着刺激强度的增大，大鼠的游泳速度也明显增加。有研究团队证实，外侧下丘脑谷氨酸能神经元DBS可以改善TSCI小鼠和大鼠的行走能力，且随着DBS刺激振幅的增加促进它们的步行速度成比例地增加，其机制可能与重组脑干神经元残留的神经末梢投射有关[10]。为了进一步确定DBS技术在临床上的有效性和安全性，大样本多中心临床试验是必需的。
1.1.2 硬膜外电刺激
近年来瑞士洛桑联邦理工学院Courtine研究团队通过EES技术激活较大的传入纤维神经根，帮助TSCI患者重新获得行走能力，这使得该技术再次引起广泛关注[13]。该研究团队继续优化EES电极排布，开发了简化的软件界面，允许参与者和物理治疗师在活动依赖刺激程序之间任意切换，并可以微调这些程序的关键参数，优化EES方案，这使得3例完全瘫痪患者在接受治疗1 d内恢复站立、行走、骑自行车、游泳和躯干控制的能力[14]。EES促进TSCI恢复的机制可能与上调脑源性神经营养因子[15]、激活脊髓特定中间神经元亚群[16]、促进轴突再生髓鞘化[17]等有关。然而，EES是侵入性外科手术，可能会导致感染风险，因此患者接受度不高。此外，EES的电极植入位置及电极设备的参数优化尚需更大样本量临床试验深入探索。
1.2 无创电刺激神经调控技术
1.2.1 经颅直流电刺激
1.2.2 经皮脊髓电刺激
虽然作为一种可行的神经调节策略，tcSCS可以促进患者的自主运动、肌肉力量等的恢复，但电极不同位置和不同电流强度的疗效仍不明确。此外，tcSCS在TSCI修复中的具体机制还有待动物模型及临床研究进一步阐明。
2 磁刺激在TSCI中的应用进展
2.1 重复经颅磁刺激
2.2 重复经脊髓磁刺激
2.3 双靶神经环路磁刺激
随着对中枢神经系统损伤后感觉-运动神经环路认识的逐渐加深，研究者们注意到单靶点刺激干预不足以完全重建受损的神经回路。双靶神经环路调控是根据神经系统固有的神经环路，利用电或磁刺激相关靶区激活或重建受损神经功能的一种新方法[37]。国外迈阿密大学开展了一项关于38例慢性TSCI患者的研究，结果显示，与单独常规康复训练相比，rTMS联合外周神经根电刺激明显改善了患者最大肌肉收缩力，恢复了手部粗略和精细抓取功能 [38]。国内的研究团队发现，rTMS联合双侧L3~L4神经根磁刺激可以改善TSCI患者皮质脊髓束的神经传导和恢复下肢运动功能。然而，患者的病变大小和位置是不同的，但治疗过程中所有患者的神经根刺激点均停留在L3~L4 [39]。
虽然非侵入性磁刺激具有无痛、无损伤、安全、可靠、易操作等优点，在临床上获得患者广泛接受。然而，磁刺激治疗TSCI的疗效与刺激参数（磁场类型、强度、频率、位置、幅度和持续时间等）和受刺激细胞的功能状态有关，因此，寻找标准有效的磁刺激治疗方案尤为重要。
3 经颅超声刺激
经颅超声刺激（transcranial focused ultrasound，tFUS）所采用的超声波可以精准地聚焦在大脑皮层和深部脑区，其空间分辨率可以精确达到几立方毫米级别，作用深度为头皮下5~7 cm[42]。与电刺激和磁刺激相比，超声刺激具有更高的刺激深度和空间分辨率[43]。TSCI后的慢性神经性疼痛一直是一种复杂的疾病，严重慢性疼痛不仅给患者带来生理上的影响，还会诱发焦虑、抑郁等多种心理疾病[44-45]。Zhang等[46]探索了tFUS在镇痛中的应用效果，他们首先将3%福尔马林溶液注射到大鼠左后爪建立疼痛模型，在脊髓内放置电极记录脊髓背角电生理活动。结果显示，tFUS（650 kHz）刺激导水管周围灰质可有效抑制福尔马林引起的痛觉电生理活动，且不会引起脑组织明显的温度变化和损伤。此外，Zhou等[47]的研究也表明tFUS可以改善帕金森病的运动功能。
虽然无创超声神经调控技术的脑神经保护作用已被证实，但其在TSCI领域应用的研究仍较少。此外，无创超声神经调控的具体靶区、刺激参数及进一步调控机制的阐明仍需要开展大量的TSCI动物基础研究和临床试验深入探讨。
4 经颅近红外激光刺激
经颅近红外激光刺激（transcranial photobiomo-dulation，tPBM）是采用低辐照度（0.01~10 W/cm2）红光至近红外光（600~1 300 nm）经颅骨直接投射到大脑组织的一种神经调控方法。目前公认的tPBM机制之一是细胞色素C氧化酶在吸收光子后解离，抑制一氧化氮，从而增强线粒体活性，促进ATP生物合成。由于中枢神经系统疾病与线粒体活动密切相关，因此，tPBM有望被应用于脑脊髓损伤相关疾病 [50]。Lee等[51]发现，tPBM（610 nm）可抑制神经炎症，减轻神经元凋亡，从而显著减少脑梗死体积以及改善神经功能评分。在tPBM治疗创伤性脑损伤研究方面，有研究显示创伤性脑损伤后4 h实施tPBM（660 nm或810 nm），能显著改善中至重度创伤性脑损伤小鼠的神经系统严重程度评分，并减少脑损伤体积[52-53]。
最近，光生物调节疗法（photobiomodulation therapy，PBMT）也被应用于TSCI。Pedram等[54]证实，连续2周的PBMT（810 nm）治疗可明显减轻脊髓灰质白质结构的损害，改善TSCI小鼠神经功能。Svobodova等[55]也证实，905 nm和808 nm波长联合PBMT治疗能促使脊髓组织结构保留，减轻SCI大鼠神经功能缺损程度。PMBT改善TSCI功能恢复的机制包括巨噬细胞/小胶质细胞从促炎M1表型转向抗炎M2表型[55]，抑制免疫细胞活化，促进轴突再生[56]。光神经调控技术的疗效会受到不同波长参数（强度、频率）以及刺激位置的影响，目前TSCI的最佳光调节治疗方案仍不明确。
5 结语与展望
综上所述，中枢神经系统的神经可塑性已成为研究热点，如何通过神经调控技术诱导和增强脑脊髓可塑性是改善TSCI神经功能恢复的新切入点。本文着重介绍了目前应用于TSCI常见的几种神经调控技术的应用进展、作用机制及不足之处。尽管改善TSCI神经功能缺损的调控技术多种多样，但每种技术作用原理及临床疗效不一，如何选择最优的神经调控技术手段仍需要摸索。此外，无论何种神经调控技术，在治疗TSCI方面的疗效都与其设置的具体参数密切相关，而双靶或多靶神经环路刺激或者不同神经调控技术的组合更为复杂。因此，非常有必要针对不同时期TSCI患者，探索出一套标准化的神经调控治疗方案。最后，随着医工融合快速发展，可利用工程学技术如脑控外骨骼机器人使患者尽早站立行走，减少感染、褥疮等风险。同时联合神经调控技术最大程度地激活感觉-运动神经环路，也是TSCI治疗领域一个新方向。
利益冲突声明：本研究未受到企业、公司等第三方资助，不存在潜在利益冲突。
