18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT是淋巴瘤患者分期及反应评估的重要手段,其评估肿瘤细胞的活性比CT更精准。18F-FDG PET/CT检查不仅可以用于判断治疗后的病情缓解程度,而且可用于淋巴瘤的中期评估,以区分对化学治疗反应欠佳而需要调整治疗方案的患者[1]。本研究收集了近年我院收治的194例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的临床特点,分析DLBCL中期评估时18F-FDG PET/CT 检查中最大标准化摄取值（SUVmax）、平均标准化摄取值（SUVmean）、病灶累及部位SUVmax的总和（SUVmaxsum）和SUVmax下降幅度（△SUVmax）等代谢指标及临床指标与中期评估及2年无进展生存期（PFS）的相关性,以更好地指导临床治疗。
对象与方法
一、研究对象
收集2010年6月至2019年6月在中国人民解放军北部战区总医院收治的194例DLBCL患者临床资料,患者的年龄为58（19,85）岁。病例纳入标准：①经病理活组织检查（活检）确诊为DLBCL;②完成至少3~5个疗程的化学治疗;③治疗后2年内可随访。排除标准：①合并其他肿瘤;②临床资料缺失。本研究经医院伦理委员会批准[批件号：论审Y（2021）126号],所有入组患者均已签署知情同意书。
二、方法
收集194例DLBCL患者的临床资料,包括年龄、乳酸脱氢酶（LDH）是否升高（> 250 U/L）、
β2 -微球蛋白（β2-MG） 是否升高（> 2.3 mg/L）、双表达（C- MYC≥40%和Bcl-2≥50%）、三表达（C- MYC≥40%和Bcl-2≥50%且Bcl-6≥50%）、Ann Arbor分期、淋巴瘤国际预后评分 （IPI）;同时收集患者超声、CT、MRI及18F-FDG PET/CT等辅助检查结果,其中92例患者行18F-FDG PET/CT检查。收集患者初诊时18F-FDG PET/CT 的SUVmax、病灶累及部位的SUVmean、病灶累及部位（淋巴结及结外各脏器）的SUVmaxsum,按各指标的中位数分类。于患者至少完成3~5个疗程规律化学治疗后再行CT及MRI或者18F-FDG PET/CT,计算2次18F-FDG PET/CT的△SUVmax,并按照2014版Lugano评价标准进行中期评估,评价患者是否达完全缓解（CR）。所有患者通过门诊或电话随访,末次随访时间截至2021年6月,中位随访时间12.33个月。PFS定义为患者病理确诊至首次发现肿瘤复发、进展、死亡或随访结束的时间。应用多维尔5分法（D5PS）评估患者预后,根据D5PS分值分为1~3分组及4~5分组。
β2 -微球蛋白（β2-MG） 是否升高（> 2.3 mg/L）、双表达（C- MYC≥40%和Bcl-2≥50%）、三表达（C- MYC≥40%和Bcl-2≥50%且Bcl-6≥50%）、Ann Arbor分期、淋巴瘤国际预后评分 （IPI）;同时收集患者超声、CT、MRI及18F-FDG PET/CT等辅助检查结果,其中92例患者行18F-FDG PET/CT检查。收集患者初诊时18F-FDG PET/CT 的SUVmax、病灶累及部位的SUVmean、病灶累及部位（淋巴结及结外各脏器）的SUVmaxsum,按各指标的中位数分类。于患者至少完成3~5个疗程规律化学治疗后再行CT及MRI或者18F-FDG PET/CT,计算2次18F-FDG PET/CT的△SUVmax,并按照2014版Lugano评价标准进行中期评估,评价患者是否达完全缓解（CR）。所有患者通过门诊或电话随访,末次随访时间截至2021年6月,中位随访时间12.33个月。PFS定义为患者病理确诊至首次发现肿瘤复发、进展、死亡或随访结束的时间。应用多维尔5分法（D5PS）评估患者预后,根据D5PS分值分为1~3分组及4~5分组。
三、统计学处理
采用SPSS 25.0处理数据。计数资料以例（%）表示,组间比较采用χ2检验和Bonferroni法校正。不符合正态分布的计量资料以M（P25,P75）表示,组间比较采用Wilcoxon秩和检验。应用Kaplan-Meier生存分析及Cox回归分析相关指标与2年PFS的关系,单因素分析中P < 0.20者进行多因素回归分析（输入法）。采用Spearman秩相关分析SUVmax与患者β2-MG、Ann Arbor分期、IPI评分关系。α = 0.05。
结果
一、DLBCL患者临床相关指标与CR的关系
194例DLBCL患者中,β2-MG升高、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、IPI评分 > 2分者达CR比例分别低于β2-MG和（或）LDH正常、Ann Arbor分期Ⅰ/Ⅱ期、IPI评分 ≤ 2分者（P均 < 0.05）。双表达不确定者达CR比例低于无双表达者（P < 0.017）,见表1。
表1 194例DLBCL临床相关指标与CR关系[例（%）] |
| 临床相关指标 | 例数 | 达CR（50例） | 未达CR（144例） | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| β2-MG | 8.156 | 0.004 | |||
| 正常 | 83 | 30（36.1） | 53（63.9） | ||
| 升高 | 111 | 20（18.0） | 91（82.0） | ||
| 双表达 | 7.011 | 0.030 | |||
| 是 | 109 | 25（22.9） | 84（77.1） | ||
| 否 | 48 | 19（39.6）a | 29（60.4） | ||
| 不确定 | 37 | 6（16.2） | 31（83.8） | ||
| 三表达 | 5.558 | 0.062 | |||
| 是 | 96 | 21（21.9） | 75（78.1） | ||
| 否 | 60 | 22（36.7） | 38（63.3） | ||
| 不确定 | 38 | 7（18.4） | 31（81.6） | ||
| Ann Arbor分期 | 14.234 | <0.001 | |||
| Ⅰ/Ⅱ | 63 | 27（42.9） | 36（57.1） | ||
| Ⅲ/Ⅳ | 131 | 23（17.6） | 108（82.4） | ||
| IPI评分 | 5.824 | 0.016 | |||
| 0~2分 | 88 | 30（34.1） | 58（65.9） | ||
| >2分 | 106 | 20（18.9） | 86（81.1） |
注：与不确定者比较,aP < 0.017。 |
二、DLBCL患者18F-FDG PET/CT相关指标与CR的关系
92例行18F-FDG PET/CT的DLBCL患者中,SUVmax > 17.00和SUVmaxsum > 38.60者中达CR比例低于SUVmax≤ 17.00和SUVmaxsum≤38.60者,见表2。达CR者的△SUVmax为79.66（66.43,87.43）,大于未达CR者的63.63（40.35,77.55）,组间比较差异有统计学意义（Z = 3.390,P = 0.001）。
表2 92例DLBCL患者18F-FDG PET/CT相关指标与CR的关系[例（%）] |
| 相关指标 | 例数 | 达CR（30例） | 未达CR（62例） | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| SUVmax | 6.467 | 0.011 | |||
| ≤17.00 | 50 | 22（44.0） | 28（56.0） | ||
| >17.00 | 42 | 8（19.0） | 34（81.0） | ||
| SUVmean | 3.166 | 0.075 | |||
| ≤10.11 | 46 | 19（41.3） | 27（58.7） | ||
| >10.11 | 46 | 11（23.9） | 35（76.1） | ||
| SUVmaxsum | 7.123 | 0.008 | |||
| ≤38.60 | 46 | 21（45.6） | 25（54.3） | ||
| >38.60 | 46 | 9（19.6） | 37（80.4） |
三、DLBCL患者2年PFS的影响因素分析
应用单因素Cox回归分析显示,β2-MG升高、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、IPI评分 > 2分、双表达（是）、三表达（是）、SUVmaxsum升高及D5PS评分 1~3分的HR分别为1.044、3.259、1.533、0.804、0.802、1.008及0.626,上述指标均与DLBCL患者2年PFS相关（P均 < 0.05）;多因素分析（输入法）显示,Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期（HR = 4.486,P = 0.001）为DLBCL患者2年PFS的独立危险因素,D5PS 评分1~3分（HR = 0.256,P < 0.001）为DLBCL患者2年PFS的独立保护因素,见表3。Ann Arbor分期Ⅰ/Ⅱ期患者2年PFS优于Ⅲ/Ⅳ期者,D5PS评分1~3分患者2年PFS优于4~5分者（P均 < 0.05）,见图1。
表3 194例DLBCL患者2年PFS多因素Cox回归分析（输入法）结果 |
| 变 量 | B | SE | HR | 95%CI | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| β2-MG升高 | 0.028 | 0.019 | 1.029 | 0.991~1.068 | 0.137 |
| Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期 | 1.501 | 0.434 | 4.486 | 1.925~10.512 | 0.001 |
| IPI评分>2分 | -0.414 | 0.351 | 0.661 | 0.332~1.316 | 0.239 |
| 双表达（是） | 1.546 | 0.860 | 4.692 | 0.869~25.330 | 0.072 |
| 三表达（是） | -1.431 | 0.840 | 0.239 | 0.046~1.239 | 0.088 |
| SUVmaxsum > 38.60 | 0.005 | 0.004 | 1.005 | 0.997~1.014 | 0.219 |
| D5PS评分1~3分 | -1.364 | 0.382 | 0.256 | 0.121~0.541 | < 0.001 |
四、SUVmax与其他临床指标的相关性分析
Spearman秩相关分析显示,SUVmax与β2-MG（rs = 0.348,P = 0.001）、Ann Arbor分期（rs = 0.236,P = 0.022）和IPI评分（rs = 0.305,P = 0.003）均有关。
讨论
DLBCL是非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型,其治疗手段以化学治疗为主。多数DLBCL患者在经过蒽环类药物为基础的化学治疗后病情缓解,但有部分患者对化学治疗反应欠佳,病情发展,预后较差。PET/CT可以显示淋巴瘤的病灶及部位,并可根据代谢指标对肿瘤进行定性定位,目前已经成为评价淋巴瘤疗效的重要手段。18F-FDG PET/CT有助于DLBCL分期、评估疾病情况并指导治疗。本研究中,中期评估达CR者初诊时β2-MG、双表达、三表达、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期及IPI评分与未达CR者比较差异有统计学意义,与Liang等[2]、Zhu等[3]、胡利娟等[4]和Han等[5]研究结果一致,提示上述临床指标与患者的中期评估有关。本研究双表达高的原因可能是未纳入临床资料不完整和未能完成3~5个疗程化学治疗患者。
本研究中初诊18F-FDG-PET/CT中SUVmax > 17.00者在3~5个疗程化学治疗后达CR者比例较低,提示该类患者预后较差。Li等[6]和Xia等[7]研究分别以9.5、9.65为SUVmax截断值,认为SUVmax≥9.5、SUVmax≥9.65为NK/T细胞淋巴瘤预后的危险因素。这可能与DBLCL本身代谢活性偏高有关。Chihara等[8]通过多变量分析揭示了DLBCL高 SUVmax 和低 CR 率之间的独立关联。本研究在此基础上统计患者3~5个疗程化学治疗前后的SUVmax,计算2次下降幅度与CR关系,结果表明达CR者△SUVmax大于未达CR者。Li 等[9]研究表明,△SUVmax可用于PET/CT对DLBCL患者的中期疗效评价和预后预测。Okuyucu等[10]研究显示,SUVmean可更准确反映原发性结外淋巴瘤的肿瘤活动,其灵敏度为88%,特异度为64%,临界值为5.15。Pak等[11]研究显示,18F-FDG PET/CT测量的SUVmax和SUVmean可能是结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者预后的重要预测因素。本研究中,SUVmean并未显示对DLBCL患者预后有价值,可能与本研究并未单独研究原发结外DLBCL有关。Baratto等[12]研究表明,基线SUVmaxsum与患者总生存期相关。本研究在前人研究的基础上观察基线SUVmaxsum与DLBCL患者中期PFS的关系,结果显示初诊时SUVmaxsum > 38.60者达CR比例较低,预后较差。
Uluköylü Mengüç等[13]和Albano等[14]研究表明,中期18F-FDG-PET/CT D5PS 4~5分者PFS和总生存期均比1~3分患者短。Chen等 [15]和Qian等[16]研究表明D5PS是PFS的独立危险因素。Xu等[17]研究表明治疗中期、结束的D5PS以及中期 SUVmax是PFS的重要预测因子。AlShehry等[18]研究表明中期FDG-PET/CT 的 SUVmax在预测 PFS 方面表现最佳。Sun等[19]等应用Cox回归显示,18F-FDG-PET/CT D5PS 4~5分者的预后不良风险高于D5PS 1~3分者。Qin等[20]和Jiang[21]等多因素分析提示D5PS评分系统是PFS和总生存期的独立预测因子。本研究主要针对患者进展风险,未分析相关危险因素对2年总生存期的影响。多因素分析显示,D5PS 1~3分为2年PFS的独立保护因素,D5PS 1~3分患者进展的风险比是4~5分患者的25.6%。
本研究多因素Cox分析显示,Ann Arbor分期是DLBCL患者的影响因素,与Xu等[17]研究一致。本研究相关性分析中,SUVmax与β2-MG、Ann Arbor分期和IPI评分均有关。
总之,在DBLCL中初诊、中期18F-FDG-PET/CT的代谢参数以及临床指标有助预测患者2年内进展风险,另外18F-FDG-PET/CT中SUVmax与患者β2-MG、Ann Arbor分期和IPI评分均有关,对评估淋巴瘤侵袭与增殖具有重要意义。